Koření bude proudit

„Koření musí proudit“, vyjádřil by se navigátor gildy z jedné z nejslavnějších sci-fi knih minulého století. Bez koření se vše zastaví, a proto je nepřetržité zásobování kořením základní podmínkou fungování vesmíru ve světě Duny, jejíž filmové pokračování jste vcelku nedávno mohli vidět v kinech. Analogii v proudění koření ale najdeme i na planetě Zemi a pozemský příběh začal téměř před sto lety.

Když Kurt Wilhelm Viktor baron von Tippelskirch, německý konzul v Bostonu, onoho jarního večera roku 1928 četl dopis od jedenáctiletého Bobbyho, žádající ho o několik výtisků německých chemických časopisů, nejspíš neměl tušení, koho svým rozhodnutím pomůže stvořit. Onen chlapec ze Severního Quincy (předměstí Bostonu) nebyl nikdo jiný než Robert Burns Woodward, pozdější legendární profesor organické chemie a laureát Nobelovy ceny za chemii pro rok 1965. Netušil, že v Bobbyho budoucí laboratoři bude provedena totální syntéza více než šedesáti přírodních látek včetně těch, které jsou dodnes považovány za nejtěžší syntetické cíle. Namátkou estron, chinin, cholesterol, kortizon, strychnin, kolchicin, kyselina lysergová, chlorofyl, cefalosporin C, erytromycin nebo triádu kobalaminu (hydroxy-, methyl- a kyano), to všechno byly látky, jejichž syntézu Woodward publikoval jako první. Všechny syntézy samozřejmě prováděl s celou kohortou spolupracovníků, z nichž se později nejméně tři další (Wilkinson, Hoffmann, E. J. Corey) sami stali nobelisty. Úplný seznam Woodwardových spolupracovníků lze považovat za pomyslné „Kdo je kdo v organické chemii 2. poloviny 20. století“. S jistou mírou nadsázky se dá říci, že se Woodward zasloužil o sesazení Německa z pomyslného trůnu největší chemické velmoci a instaloval tam USA. To však baron Tippelskirch v roce 1928 nemohl tušit a poslal Bobbymu několik výtisků Liebigs Annalen der Chemie, pravděpodobně nejprestižnějšího chemického časopisu té doby. Později chlapci na jeho žádost poslal i několik separátů Chemische Berichte a Angewandte Chemie.

Pana konzula nečekal hezký osud. Nacisté ho sice ještě před ­válkou nuceně penzionovali a odsunuli do ústraní, což však na sklonku války Sovětům nezabránilo jej zatknout, a nakonec v roce 1946 umučit v siblagu (předchůdci známějších gulagů) v sibiřském Mariinsku. To už ovšem pro náš příběh není důležité.

Důležitý je Woodward. Posouváme se do roku 1937, kdy je mu dvacet. Má za sebou bouřlivé čtyři roky studia na MIT, během kterých už mu vyšly tři vědecké články, ale také několikrát získal a zase ztratil různá studijní stipendia a nejméně dvakrát byl podmínečně vyloučen. Čerstvě obhájil titul Ph.D. a bylo nepochybné, že je génius, ale i složitá povaha. Odmítal se účastnit organických praktik, protože syntézy ze studijních osnov už provedl jako náctiletý klučina. Pro každý přístroj, se kterým pracoval, vyžadoval detailní teoretický popis jeho funkce. Když mu jej pedagog nebyl schopen poskytnout, zesměšňoval ho jako neschopného. Neváhal kritizovat i vážené profesory, pokud shledal, že jejich závěry jsou chybné.

To vše mu procházelo i proto, že už byl svým způsobem celebrita. Bostonské lokální noviny sledovaly jeho vývoj už od doby, kdy byl jako jedenáctiletý kluk korespondující si s německým konzulem schopen ve školní laboratoři i v přípravně lékárny svého dědečka provádět chemii na úrovni tehdejších špičkových chemiků. Když roku 1937 promoval, světoznámý Boston Globe o tom napsal článek na titulní straně i s fotkou. Tehdy nebylo tak vzácné, že by se dvacetiletý mladý muž stal doktorem. Vzácné bylo, že to byl místní bostonský Skot, poloviční sirotek a kluk, jehož odborný růst byl každoročně sledován na stránkách místních novin. A také osobnost, která už ve svém mladém věku válcovala své okolí nadpozemskou intelektuální převahou a ency­klopedickými znalostmi.

Toho roku se mladý génius-celebrita stěhoval z Cambridge v Massachusetts do dalšího slavného amerického univerzitního města – Champaign v Illinois na tamní University of Illinois ­Urbana. Na „letní stáž“ si ho tam pozval pravděpodobně nejlepší americký organik té doby Roger Adams. Doufal, že mu mladá kometa pomůže s jeho stagnujícím výzkumem fenolických látek konopné pryskyřice – kanabinoidů. Adams měl za sebou hrubé určení struktury kanabinoidního skeletu a předpověď struktu­ry několika konkrétních kanabinoidů. Vyřešení jejich složité stereochemie a izomerie však vyžadovalo totální syntézu. Bez jejího provedení nebylo možné s definitivní platností určit, které struktury jsou z farmakologického a toxikologického hlediska důležité a které nikoli. Mladý Woodward však nebyl s dosavadním stavem Adamsova výzkumu spokojen. Kritizoval některé detaily strukturních návrhů jako nesmyslné, syntetickou strategii, kterou slovutný profesor stanovil, pak jako těžkopádnou. A činil tak s arogantním sebevědomím podle mnohých neúměrným jeho věku a zkušenostem. To vedlo k nevyhnutelným konfliktům a na konci léta 1937 musel z University of Illinois odejít, když proti sobě obrátil prakticky celou tamní katedru organické chemie. Roger Adams později přiznal, že to byly Woodwardovy kritiky, které ho nakonec nasměrovaly ve výzkumu kanabinolů správnějším směrem. Údajně mu nabízel i spoluautorství na sérii pub­likací z let 1938 až 1940, ve kterých publikoval totální syntézu kanabinolu, několika dihydrokanabinolů a hexahydrokanabinolu (ano, onoho dnes slavného a kontroverzního HHC). Woodward o spoluautorství neměl zájem, práce považoval za nekvalitní a banální. Adams však přes všechna příkoří na Boba, jak ho oslovoval v dopisech, nezahořkl. A stal se jedním z těch, kteří nad ním, vzdor jeho excesům a konfliktům, po celou kariéru drželi ochrannou ruku. Byla to právě přímluva R. Adamse, která Woodwarda zavedla zpět „domů“ do Cambridge na předměstí Bostonu, tentokrát do vedlejšího kampusu Harvardovy univerzity, kde nastoupil jako asistent Adamsova bývalého spolužáka a kamaráda, profesora Elmera P. Kohlera. Tam začal Woodward budovat laboratoř, která později nesla jeho jméno a stala se mozkovým trustem nejen americké, ale i světové organické chemie.

V našem příběhu se posouváme do roku 1954, kdy do již zavedené Woodwardovy laboratoře přibyl technicky zdatný student, kterého si údajně Woodward sám vyžádal z Northwestern University. Jmenoval John William Huffman. Jeho disertace ­vedená přímo Woodwardem se zabývala sterickými konfiguracemi a konformacemi dekalinů, důležitému aspektu pro strukturu steroidů (část Huffmanovy práce byla Woodwardem použita v publikované totální syntéze cholesterolu), ale také kanabinoidů.

Huffmanova práce je ukázkou Woodwardova pojetí syntetické organické chemie. V něm nebyly totální syntézy přírodních produktů, na které se zaměřoval, jen ukázkou lidských chemických schopností, případně konečným vyřešením struktury cílové látky. Byly také užitečným nástrojem, jak organickou chemii posouvat vpřed. Tuto filozofii nešířil jen v USA. Na začátku 60. let 20. století byl Woodward „rockovou hvězdou“ nebo také „papežem“ organické chemie. Nobelova cena za chemii pro něj se zdála na spadnutí a s tímto statusem přišly také vysoké pocty a posty. A tak byl jmenován mimo jiné i do vědecké rady izraelského Weizmanova institutu vědy. A právě zde se tou dobou mladý izraelský chemik jménem Raphael Mechoulam pokoušel navázat na Adamsovy práce, ke kterým Woodward tolik dopomohl.

S kanabinoly se to totiž má tak, že jejich chemie je složitá. Na začátku 60. let se víceméně vědělo, že kanabinol a dihydrokanabinol, syntetizované Adamsem, jsou sice v pryskyřici přírodního konopí silně zastoupené, avšak z hlediska toxikologického či farmakologického nepříliš významné. I díky příspěvkům olomouckých lékařů, farmakologů a farmakochemiků Krejčího, Šantavého a Kabelíka bylo známo, že účinné látky konopí budou nejspíš ze skupiny tetrahydrokanabinolů. Jenže tetrahydrokanabinoly mají poměrně složitou izomerii. V principu jsou možné Δ⁷-, Δ⁸-, Δ⁹- a Δ¹⁰-tetrahydrokanabinoly, přičemž Δ⁸- a Δ⁹-deriváty ještě mohou být cis- a trans- a oba geometrické izomery mají ještě po dvou stereoizomerech (+) a (-), zatímco Δ⁷- a Δ¹⁰-tetrahydrokanabinoly mají každý po čtyřech epimerech v závislosti na stereochemii uhlíků 6 a 9. To dávalo na počátku 60. let celkem 16 možností pro hledanou účinnou látku hašiše. Co hůř, jednotlivé látky jsou obtížně chromatograficky rozlišitelné a mají velmi podobná (a poněkud nepřehledná) spektra, která by dokázala determinovat strukturu (např. NMR). Jedinou možností tedy byla jejich totální syntéza.

Není známo, zda svou práci Mechoulam přímo ­konzultoval s Woodwardem, nicméně je na ní vidět inspirace tímto veliká­nem. V roce 1967 byl schopen připravit (−)-trans-Δ⁹-tetra­hydrokanabinol, tedy dnes známé THC, účinnou látku ­marihuany a hašiše. Profesor Mechoulam zasvětil svou další kariéru právě studiu geometrie jednotlivých tetrahydrokanabinolů, čímž přispěl k identifikaci kanabinoidních receptorů CB1 a posléze i CB2. I zde česká stopa pokračuje. Jedna z největších současných českých chemických hvězd, Lumír Ondřej Hanuš, student Krejčího, Šantavého a Kabelíka, společně s R. Mechoulamem a americkým farmakologem W. A. Devanem objevil endogenní ligand těchto receptorů, který nazval andanamidem.

A zde znovu přichází na scénu J. W. Huffman, který s titulem Ph.D. opustil Woodwardovu laboratoř už v roce 1957. ­Shodou okolností to bylo v důsledku jedné z rozmíšek, kterou měl Woodward s vedením Harvardu. Woodward na Harvardu zůstal (i po intervenci Adamse, který vyhrožoval, že ho jinak přetáhne k sobě do Illinois), avšak pro jím vedeného čerstvého doktora Huffmana již nebylo na Harvardu místo. To poněkud zbrzdilo jeho kariéru. Zakotvil na jihokarolínské Clemson University, kde si postupně budoval pozici až po post řádného profesora. Zlom v jeho kariéře nastal v roce 1984, kdy získal grant na studium syntetických agonistů (v té době již známého) CB1 receptoru. Vyvinul několik řad látek, které byly pozoruhodnými agonisty CB1, a jak se později ukázalo, i CB2 receptoru. Největší úspěch však slavil s řadou 3-naftoylindolů (či 3-acyloylpyrolů obecně), které jako agonisty CB1 případně CB2 navrhl v polovině 90. let 20. století. Tuto řadu látek okódoval svými iniciály JWH.

Kolem jedné z látek z JWH série se pak strhl skandál. Jedná se o dnes nechvalně známou JWH-018, neboli 1-pentyl-3-(1-naftoyl)indol, látku, která tak trochu změnila pohled na farmakochemický výzkum. Je vlastně paradoxem, že po vší komplikované chemii, která předcházela jejímu vývoji, se jedná o vcelku jednoduchou látku. Její struktura by Woodwarda nejspíš nijak nenadchla, dá se připravit banální tříkrokovou sérií reakcí, kterou by zvládl i student chemické průmyslovky. Sám Huffman prohlásil, že ani jemu tato látka nepřijde chemicky nijak zajímavá. Tedy za předpokladu, že by neměla 10 nM afinitu k CB1 receptoru a dokonce 3 nM afinitu k CB2 receptoru.

Kombinace vysoké účinnosti a strukturní jednoduchosti ­JWH-018 zaujala lidi, u kterých se to nečekalo. Narkomafii. V první dekádě 21. století počal trend částečné legalizace jejího byznysu, pro který se JWH-018 náramně hodila. Byly založeny papírově legální firmy obchodující s výrobky známými pod „obchodními“ jmény jako K2, Spice, Blue Dragon apod., které dodávaly do legitimních zařízení – typicky trafik, drogerií, benzinek a z nějakého důvodu i sexshopů. „Koření“ byl typicky výrobek z nějaké bylinné hmoty (nejčastěji tabáku, technického konopí, či šalvěje), která byla „okořeněna“ (typicky impregnována či posprejována) THC, HHC, nebo látkami typu JWH-018. Na rozdíl od THC či HHC, které byly úřadům již v té době známy, JWH-018 byla látka, která byla pro své analgetické a euforizující účinky teprve zkoumána víceméně jen na zvířecích modelech. Formálně tedy jejímu prodeji ve formě „upomínkových ­předmětů“, které měly vždy na obalu, že „nejsou určeny k vnitřnímu ­užívání“, nic nebránilo. Výrobci se spoléhali, že zákazníci pravý účel výrobku (kuřivo podobné marihuaně) „pochopí“ a oni se díky formálním proklamacím vyhnou jurisdikci FDA a podobných regulátorů. Velmi podobně se pak zachovali i u „koupelových solí“ (podobných výrobků neurčených ke kouření, ale k čichání či šňupání) či „leštičů stříbra“ (kapalin určených k inhalaci či jako kapky), ve kterých se JWH-018 taktéž začalo vyskytovat.

Z prakticky neznámého profesora provádějícího výzkum více­méně stranou udělala kauza s JWH-018 celebritu takřka přes noc. Stárnoucí Huffman nabídl svou pomoc při vznikající potřebě regulace těchto nových nebezpečných látek, ale jinak mu aféra podzim kariéry i života značně znepříjemnila. Musel se uchýlit do ústranní zapadlé vesničky v Apalačských horách, mimo dosah dotěrných dotazů novinářů i humbuku sociálních sítí. Několik let před svou smrtí (2022) se stýkal jen s úzkým kruhem nejbližších spolupracovníků, rodiny a přátel.

Přirozenou otázkou je, jak se JWH-018 z látky, která byla produkována v malých laboratorních šaržích, stal předmět pololegální operace průmyslového rozsahu. V USA, EU i Číně a Japonsku momentálně působí několik vyšetřovacích skupin pokoušejících se na tuto otázku odpovědět. Částečné vysvětlení se ale nabízí. Souvisí s transformací farmaceutického průmyslu, která začala na konci 20. století a probíhá do současnosti. Historicky farmaceutické koncerny obsáhly integrované operace za­hrnující vývoj, chemickou výrobu i koncové zpracování léčiv (např. tabletování, blistrování). To se zhruba na konci 80. let 20. století začalo měnit. Čím dál méně se velkým farmaceutickým společnostem (typicky sídlícím na Západě) vyplácelo držet (a financovat) chemickou výrobu. Vlastní výrobu látek tedy outsourcovaly nově vznikajícím chemickým továrnám, typicky s adresami v Indii, Číně či např. v Thajsku. Tito subdodavatelé jsou dnes primárními výrobci drtivé většiny vlastních účinných látek. Mimo jiné problémy, které toto uspořádání přináší, to znamená, že vznikla třída relativně nezávislých průmyslových podniků schopných vyrábět vše, od kyseliny acetylsalicylové, přes sildenafil až po např. JWH-018. Co budou vyrábět ale víceméně záleží na poptávce. Pololegální společnosti stojící za Spice či K2, které do značné míry fungují i jako „pračky peněz“ z opravdového narkobyznysu, jistě neměly problém nějakým takovým výrobcům učinit nabídku s lukrativní marží. Pokud vezmeme v úvahu notorickou zkorumpovanost úřadů v jejich sídelních zemích pravděpodobně narazili, pokud vůbec, jen na symbolický odpor.

Tím se dostáváme do žhavé současnosti v České republice. Jak známo, v duchu celosvětového trendu vyhlásila naše vláda boj proti analogům a derivátům THC. V poslední vlně zakázala látky HHCP (fosfát HHC) a dalších derivátů HHC a THC, většinou vytvořených synteticky či semisynteticky. Podle mnohých to povede k tomu, že prosperující trh s různými analogy kanabinoidů zakázané látky nahradí jinými, které zakázané nejsou. Jen v JWH řadě je potenciálních kandidátů asi 20 (z nichž toliko JWH-018 alespoň trochu podléhá nějaké regulaci v rámci EU). Navíc tu máme ještě látky (zpravidla také nenáročné na přípravu) řady AM (vytvořené Huffmanovým vrstevníkem a přítelem, prof. A. Makriyannisem z Northeastern University) a spoustu dalších potenciálních kandidátů. Těch, které by asijští výrobci neměli problém během krátké chvíle dodávat, jsem napočítal okolo stovky. Drtivá většina z nich nepodléhá žádné regulaci a nemusím dodávat, že jejich dávkování a účinky na lidský organismus jsou prozatím neznámé, což z nich činí potenciálně větší nepřátele veřejného zdraví, než dosud zakazované HHC(P) a další. Pokus zakázat všechny by byl nepochybně neúspěšný. Náklady veřejných rozpočtů na vývoj akreditovaných analytických metod a právní činnost s tím spojenou nemohou vyvážit prostý fakt, že nějaká z látek propadne sítem a výrobci „koření“ budou mít vždy možnost pravidla obejít.

Možná by v duchu R. B. Woodwarda stálo za to začít při regulaci těchto nových přípravků myslet „out of the box“. Místo snahy ucpat všechny díry v nevyhnutelně se potápějící lodi tvrdých zákazů bychom mohli, po vzoru zemí jako Rakousko, vytvořit regulovaný trh několika známých látek. Budou sice škodlivé, ale budou alespoň zlem, které známe. Lékaři si budou vědět rady s případy předávkování, budou jasná pravidla, kdo je může prodávat a nakupovat, kde a za jakých okolností.

Prozatímní zkušenosti ze zahraničí svědčí o tom, že vytvoření takového trhu má potenciál potlačit šedou či zcela ilegální ekonomiku „nových drog“ na okraj významnosti. Chci říci, že „koření“ k nám tak či onak bude proudit. Regulací můžeme pouze ovlivnit za jakých okolností, potažmo jak škodlivé to bude.

Dan Cvejn