Nově registrované látky

Inotuzumab ozogamicin

Akutní leukemie jsou skupinou zhoubných onemocnění ­krvetvorby. Jsou charakterizovány nekontrolovanou proliferací leukemických blastů v kostní dřeni, ztrátou schopnosti vyzrávat a útlakem normální krvetvorby. Podle příslušnosti leukemických blastů ke konkrétní vývojové linii hematopoézy se akutní leukemie základně dělí na myeloidní (AML) a lymfoblastické (ALL). WHO klasifikace dělí ALL podle příslušnosti k B či T vývojové linii lymfoblastů. Ve skupině B-ALL dále rozlišuje skupinu s reku­rentními genetickými abnormalitami (např. translokace t(9;22) -⁠ -Philadelphia chromozom, jíž odpovídá přítomnost fúzního genu BCR–ABL). U dětských pacientů jsou výsledky současné léčby velmi povzbudivé, remise dosahuje 99 % pacientů a celkové dlouhodobé přežití je kolem 85 %. Léčba dospělých je oproti tomu mnohem svízelnější.

Klinické příznaky pacientů bývají většinou značně nespecifické. Nejčastějšími potížemi jsou slabost, únava a dušnost, kožní a slizniční krvácení, recidivující infekty nereagující na antibiotika, bolesti břicha, zvětšené lymfatické uzliny či bolesti svalů a kloubů. Mohou být rovněž vyjádřeny tzv. B příznaky (horečky, váhový úbytek, noční pocení). Nápadný je rychlý rozvoj nemoci. Základní metodou pro stanovení diagnózy ALL je vyšetření ­aspirátu kostní dřeně, které prokáže infiltraci lymfoblasty (> 20 %). Imunofenotypizační vyšetření průtokovou cytometrií rychle (v řádu hodin) potvrzuje konečnou diagnózu. Za minimální residuální nemoc (MRN) se označuje přítomnost choroby v těle pacienta pod hranicí detekce mikroskopickým vyšetřením, nicméně zjistitelná multiparametrovou průtokovou cytometrií nebo kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (RQ-PCR). MRN je prognostickým faktorem.

Léčba ALL se dělí do tří fází: 1. indukční léčba (zkráceně „indukce“), 2. konsolidační léčba (zkráceně „konsolidace“), 3. udržovací léčba. Základními stavebními kameny prvního indukčního cyklu (3–4 týdny) jsou vinkristin, kortikosteroidy, antracyklinové chemoterapeutikum (daunorubicin). Nově nachází uplatnění enzym asparagináza. V druhém indukčním cyklu (3 týdny) se používají cyklofosfamid, merkaptopurin, arabinosid nezávisle na odpovědi v prvním cyklu. Konsolidační léčba pacientů ve standardní rizikové skupině sestává z 6–8 cyklů (celkem 6–12 měsíců) vysokodávkové chemoterapie. Kombinace chemoterapeutik bývá jiná než v indukční fázi. Uplatňují se obvykle metotrexát, cytosin arabinosid a asparagináza. Cykly trvají přibližně týden. Následuje po nich 2–3 týdny trvající období bez krvinek a dvou až třítýdenní pauza. V rámci konsolidace je možná také transplantace krvetvorných buněk. Po skončení konsolidační léčby následuje obvykle jeden až dva roky trvající udržovací terapie. Skládá se z chemoterapie podávané formou tablet (merkaptopurin, metotrexát). Transplantace krvetvorných buněk je metodou volby pro pacienty, jejichž šance na vyléčení samotnou chemoterapií je nižší než 50 %. Pokud Philadelphia chromozom negativní (Ph-) B-ALL zrelabuje nebo je refrakterní, 90 % dospělých pacientů na tuto nemoc umírá s mediánem doby celkového přežití 4–8 měsíců.

Farmakologické aspekty

Inotuzumab ozogamicin (INO) je konjugát léčiva a protilátky složený z humanizované protilátky subtypu IgG4, která specificky rozpoznává lidský antigen CD22, a malé molekuly kalicheamicinu, cytotoxického produktu bakterie Micromonospora echinospora. CD22 je specificky exprimován na povrchu buněk B-lymfocytární linie, je přítomen až u 90 % B-ALL. INO je po navázání na CD22 internalizován do buňky, v kyselém prostředí lysozomů je odštěpen kalicheamicin, který po aktivaci glutathionem indukuje v jádře dvouřetězcové zlomy DNA, což vede k zástavě buněčného cyklu a k buněčné smrti.

Po i.v. podání se kalicheamicin váže z 97 % na bílkoviny krevní plasmy. Distribuční objem INO je zhruba 12 litrů. Kalicheamicin je metabolizován neenzymatickou redukcí. Terminální poločas eliminace je přibližně 12,3 dne.

Klinické aspekty

Terapeutické použití INO bylo hodnoceno u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní B-ALL v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze 3 INO-VATE, ve které byli pacienti randomizováni k léčbě INO (164 pacientů) nebo k chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře (162 pacientů). Primárními sledovanými parametry byla kompletní remise onemocnění a celkové přežití. Kompletní remise onemocnění bylo dosaženo u 80,7 % pacientů ve větvi INO a u 29,4 % pacientů ve větvi chemoterapie. Medián celkového přežití byl ve větvi INO 7,7 měsíce a v druhé větvi 6,7 měsíce (HR = 0,77; 95% CI: 0,6–0,99).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v obou větvích studie byly cytopenie zastoupené trombocytopenií (stupeň 3 a vyšší: INO 37 % vs. chemo 59 %), neutropenií (46 % vs. 42 %), febrilní ­neutropenií (24 % vs. 49 %), anémií (19 % vs. 40 %). Nehematologické nežádoucí účinky tvořily průjmy (všechny stupně: INO 18 % vs. chemo 40 %), teploty (27 % vs. 43 %), bolesti hlavy (28 % obě), nauzea (32 vs. 47 %), zvracení (17 % vs. 23 %). Specifickým závažným nežádoucím účinkem INO byl výskyt veno­okluzivní jaterní nemoci (11 % celkem resp. 9 % stupeň 3 a více).

Léčivý přípravek obsahující inotuzumab ozogamicin se jmenuje Besponsa a vyrábí jej společnost Pfizer. Podáván je infuzí, v prvním cyklu 0,8 mg mg/m2 v den 1 a 0,5 mg mg/m2 ve dny 8 a 15. V dalších max. 5 cyklech se dávka může snížit na 0,5 mg/m2 ve dnech 1, 8 a 15 pokud je pacient v kompletní remisi. Cyklus trvá 3–4 týdny. Úhrada je požadována pro centra zhruba v rozsahu SPC –⁠ jako monoterapie k léčbě dospělých s relabující nebo refrakterní CD22 pozitivní B-ALL. U dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) je vyžadováno předchozí selhání léčby alespoň 1 inhibitorem tyrosinkinázy (TKI).

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Ph.D.,

Sekce klinické farmacie ČLS JEP