Nově registrované látky

Blinatumomab

Leukémie je název pro skupinu onemocnění kostní dřeně, která jsou charakteristická nekontrolovaným množením nádorově změněných krvetvorných buněk. Ty se postupně z kostní dřeně vyplavují do krve. Příčinou této choroby jsou genové mutace. Naprostá většina leukemických buněk pochází ze zárodečných buněk bílých krvinek. Leukemické buňky jsou buňky funkčně neplnohodnotné. Jejich obrovské množství navíc postupně utlačuje tvorbu normálních krvinek. V případě akutní leukémie dochází k nekontrolovanému množení nezralých zárodečných buněk kostní dřeně, tzv. blastů. Vzniká často z plného zdraví během několika málo týdnů, postupuje velmi rychle. Bez léčby přežívá většina pacientů pouze několik týdnů či málo měsíců. Lymfoblastická leukémie se vyvíjí z prekurzorů T a B lymfocytů.

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším nádorovým onemocněním dětského věku. Četnost výskytu v dospělosti je nižší, udává se kolem 1,2/100 000 obyvatel. Tři čtvrtiny ALL vznikají z prekurzorů B-lymfocytů (BCP-ALL), 25 % je klasifikováno jako T-ALL. Léčba ALL v dětském věku je úspěšnější (pětiletého přežití dosahuje 87 % dětí), v dospělém věku není léčba tak úspěšná, pětiletého přežití dosahuje přibližně 35 % pacientů ve věku 18 až 60 let. Filadelfský chromozóm spojený s mutací genu BCR-ABL je nalézán u čtvrtiny BCP-ALL. Klinické příznaky jsou zpočátku nespecifické (únava v důvodu anémie, infekce z důvodu malé variability bílých krvinek, úbytek hmotnosti, vysoké teploty, kostní a kloubní bolest z důvodu kumulace krvinek). V krevním obrazu je nalézáno nižší množství erytrocytů a krevních destiček, typická je přítomnost blastů. V aspirátu kostní dřeně tvoří >20 % lymfoblasty. Definitivní diagnóza je provedena pomocí průtokové cytometrie.

Léčba ALL je dlouhodobá a dělí se do tří fází: 1. indukční léčba (zkráceně „indukce“), 2. konsolidační léčba (zkráceně „konsolidace“), 3. udržovací léčba. Základními stavebními kameny prvního indukčního cyklu jsou vinkristin, kortikosteroidy, cyklofosfamid a antracyklinové chemoterapeutikum (daunorubicin, adriamycin, idarubicin). Nově nachází uplatnění enzym asparagináza. V druhém indukčním cyklu se používají cyklofosfamid, merkaptopurin, arabinosid nezávisle na odpovědi v prvním cyklu. Konsolidační léčba pacientů ve standardní rizikové skupině sestává z 6 až 8 cyklů vysokodávkované chemoterapie. Kombinace chemoterapeutik bývá jiná než v indukční fázi. Uplatňují se obvykle metotrexát, cytosin arabinosid a asparagináza. Cykly trvají přibližně týden. Následuje po nich 2–3 týdny trvající období bez krvinek a dvou až třítýdenní pauza. V rámci konsolidace je možná také transplantace krvetvorných buněk. Po skončení konsolidační léčby následuje obvykle jeden až dva roky trvající udržovací terapie. Skládá se z chemoterapie podávané formou tablet (merkaptopurin, metotrexát). Pokud Filadelfia chromozom negativní BCP-ALL zrelabuje nebo je refrakterní na výše uvedenou léčbu, přes 90 % dospělých pacientů na tuto nemoc umírá s mediánem doby celkového přežití 4 měsíce.

Farmakologické aspekty

Blinatumomab je bispecifický konstrukt složený z variabilních částí 2 monoklonálních protilátek antiCD19 a antiCD3 propojených můstkem. Propojením CD3 v receptorovém komplexu T-buněk (TCR) s CD19 na benigních a maligních B-buňkách ­dochází k aktivaci T lymfocytů a zároveň k jejich zacílení na B-lymfocyty/blasty. Blinatumomab se podílí na přechodném zvýšení buněčných adhezních molekul, tvorbě cytolytických proteinů, uvolňování zánětlivých cytokinů a proliferaci T-buněk, čímž dochází k eliminaci CD19 buněk.

Blinatumomab se podává intravenózní infuzí, proto je biologická dostupnost 100%. Distribuční objem odpovídá krevní distribuci (4,5 litrů), degradace se předpokládá proteázami, průměrný poločas eliminace je 2,1 hod.

Klinické aspekty

Klinická účinnost blinatumomabu byla sledována ve studii fáze III TOWER. Zahrnula 405 dospělých pacientů s relabující/refrakterní BCP-ALL bez Filadelfského chromozomu, kteří byli rozděleni v poměru 2:1 do skupin léčených blinatumomabem nebo záchrannou léčbou. Primární cíl studie medián celkového přežití byl 7,7 měsíce ve skupině blinatumomabu a 4 měsíce ve skupině záchranné terapie. Skupiny se lišily také procentem pacientů s dosaženou celkovou remisí (definovanou jako < 5 % blastů v kostní dřeni + bez příznaků nemoci + žádné blasty v krvi) ve 12. týdnu studie – 44 % vs. 25 %.

Závažné nežádoucí příhody byly pozorovány u 62 % pacientů léčených blinatumomabem a u 45 % pacientů se záchrannou chemoterapií. Často byly pozorovány závažné (grade ≥ 3): neutropenie (37,8 % blinatumomab vs. 57,8 % záchranná terapie ve studii TOWER), infekce (34 % vs. 52,3 %), neurologické příhody (9,4 % vs. 8,3 %), známky poškození jater (12,7 % vs. 14,7 %), lymfopenie (1,5 % vs. 3,7 %), infuzní reakce (3,4 % vs. 0,9 %) a syndrom uvolnění cytokinů (4,9 % vs. 0 %). Nejčastějšími nezávažnými nežádoucími příhodami byly reakce v místě vpichu, infekce, teploty a bolesti hlavy.

Léčivý přípravek obsahující blinatumomab se jmenuje Blincyto a vyrábí jej společnost Amgen. Blinatumomab se podává kontinuální i.v. infuzí po dobu 4 týdnů. Následuje 2týdenní období mezi cykly, které je bez léčby. Pacienti mohou podstoupit dva cykly indukční terapie, po nichž pak následují tři další cykly konsolidační terapie. Doporučená dávka blinatumomabu v prvním cyklu léčby je 9 μg/denně ve dnech 1–7 a 28 μg/denně ve dnech 8–28. Dávka blinatumomabu podávaná v dalších cyklech je 28 μg/denně po celé 4 týdny. V ČR je používána rychlost infuze 2,5 ml/h s výměnou infuzního vaku jednou za 96 hodin. Příprava infuze je popsána v kap. 6.6 SPC. Léčivý přípravek má dočasnou úhradu pro zhruba 15 pacientů splňujících indikační kritéria obdobná jako ve studii TOWER.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Ph.D.Sekce klinické farmacie ČLS JEP