Vědecké okénko

1)           Lorlatinib vs. crizotinib v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic:
pětiletá data ze studie CROWN

Ve studii CROWN fáze III prokázal lorlatinib větší přínos oproti crizotinibu u pacientů s dosud neléčeným pokročilým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Při průběžné analýze s lorlatinibem nebylo dosaženo mediánu přežití bez progrese (PFS), a u crizotinibu šlo o 9,3 měsíce – poměr rizik (HR): 0,28 (95 % CI: 0,19–0,41; p <0,001). Na základě těchto výsledků byl lorlatinib schválen k využití u pacientů s dříve neléčeným pokročilým, ALK pozitivním NSCLC. V následné analýze (po 3 letech sledování) lorlatinib nadále vykazoval výrazný přínos v rámci PFS bez ohledu na přítomnost výchozích mozkových metastáz. Také doba intrakraniální progrese byla delší u lorlatinibu než u crizotinibu; pouze u 1 pacienta se u lorlatinibu vyvinuly intrakraniální léze, což naznačuje protektivní účinek lorlatinibu proti rozvoji mozkových metastáz.

Letos byly představeny nové výsledky 5letého sledování nemocných (zatímco hodnocení v prvních 3 letech bylo dle BICR [blinded independent central review], po 5 letech probíhalo hodnocení výhradně ze strany zkoušejícího) ve zmíněné studii CROWN.

Do studie bylo zařazeno celkem 296 pacientů s ALK pozitivním NSCLC a náhodně rozděleno v poměru 1:1 k léčbě lorlatinibem 100 mg 1× denně (n = 149) nebo crizotinibem 250 mg 2× denně (n = 147) v 28denních cyklech. Post hoc analýza představovala aktualizované výsledky účinnosti, bezpečnost a analýzy sledovaných biomarkerů.

Střední doba sledování pro PFS ve studii byla 60,2 měsíce (95 % CI: 57,4–61,6) ve skupině s lorlatinibem a 55,1 měsíce (95 % CI: 36,8–62,5) u crizotinibu. HR pro progresi onemocnění nebo úmrtí u lorlatinibu oproti crizotinibu byl 0,19 (95 % CI: 0,13–0,27). Medián PFS nebyl u lorlatinibu dosažen, u crizotinibu dosáhl 9,1 měsíce (95 % CI: 7,4–10,9).

Čtyřleté a pětileté PFS u lorlatinibu bylo 63 a 60 %; 10 a 8 % u crizotinibu. Mezi pacienty s výchozími metastázami v mozku byl HR pro progresi onemocnění nebo úmrtí u lorlatinibu oproti crizotinibu 0,08 (95 % CI: 0,04–0,19). U pacientů bez výchozích mozkových metastáz byl HR pro progresi onemocnění nebo úmrtí u lorlatinibu oproti crizotinibu 0,24 (95 % CI: 0,16–0,36). U pacientů s měřitelnými a/nebo neměřitelnými výchozími mozkovými metastázami byla intrakraniální objektivní odpověď vyšší u lorlatinibu než u crizotinibu (60 vs. 11 %); intrakraniální kompletní odpověď byla hlášena u 49 % a 5 % pacientů.

Medián trvání intrakraniální odpovědi nebyl u lorlatinibu dosažen, u crizotinibu činil 12,8 měsíce. Doba do intrakraniální progrese podle hodnocení zkoušejícího byla delší u lorlatinibu než u crizotinibu, a to s hodnotou HR: 0,06 (95 % CI: 0,03–0,12). Medián doby do intrakraniální progrese u lorlatinibu nebyl dosažen a u crizotinibu činil 16,4 měsíce (95 % CI: 12,7–21,9).

Bezpečnostní profil lorlatinibu přitom zůstal zcela v souladu s předchozími analýzami. V cirkulující nádorové DNA odebrané na konci léčby lorlatinibem nebyly zjištěny žádné nově vzniklé mutace rezistence ALK.

Interpretace z pohledu autorů

Ani po 5 letech sledování nebylo ve skupině s lorlatinibem dosaženo středního PFS, což představuje nejdelší PFS, jaké kdy bylo hlášeno u jakékoli molekulárně cílené monoterapie nejen u pokročilého NSCLC, ale napříč všemi metastatickými solidními nádory. Výsledky systémové účinnosti spolu s prodlouženou intrakraniální účinností a absencí nových bezpečnostních signálů představují dle autorů zcela bezprecedentní výsledky pro pacienty s pokročilým ALK pozitivním NSCLC a nastavují nové měřítko pro cílené terapie onkologických onemocnění (1).

2)           Význam PET/CT vyšetření v parametru přežití pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic ve III. stadiu

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) ve III. stadiu představuje pokročilou formu plicního nádoru, jehož léčba a prognóza vyžaduje velmi přesné určení rozsahu onemocnění. V tomto stadiu může nádor zasahovat jak do primárního ložiska, tak do regionálních lymfatických uzlin, přičemž možnost jeho chirurgického odstranění závisí na přesném rozšíření nádoru.

Doporučeným způsobem přesného stanovení stádia je využití pozitronové emisní tomografie spojené s počítačovou tomografií (PET/CT), která umožňuje přesnější detekci metastáz zejména v neočekávaných lokalizacích. Například mezinárodní studie PACIFIC prokázala, že vynechání PET/CT může vést k nesprávnému určení stádia, což následně ovlivňuje účinnost léčby.

Cílem studie českých autorů bylo zhodnotit vliv vyšetření PET/CT na přežití pacientů s NSCLC ve III. stadiu na základě dat z českého registru LUCAS. Studie sledovala vztah mezi použitím PET/CT vyšetření a celkovým přežitím pacientů.

Studie retrospektivně analyzovala data 703 pacientů s NSCLC III. stadia, z nichž 354 podstoupilo PET/CT vyšetření, zatímco 349 pacientů mělo k dispozici pouze konvenční CT vyšetření hrudníku a břicha. Celkové přežití bylo hodnoceno Kaplan-Meie­ro­vou metodou a Coxovým regresním modelem, přičemž se zohledňovaly proměnné jako věk, pohlaví, typ nádoru a kouření.

U pacientů, kteří podstoupili PET/CT, byla mediánová hodnota přežití 20,9 měsíce, což bylo statisticky významně více než 9,0 měsíce u pacientů bez PET/CT. Při podrobnějším zkoumání jednotlivých stadií (IIIA, IIIB, IIIC) se rozdíly ve prospěch PET/CT projevily v každém z nich.

PET/CT bylo určeno jako nezávislý prognostický faktor přežití. Většina pacientů, kteří PET/CT nepodstoupili, jej vynechala z důvodu omezené dostupnosti vyšetření.

Interpretace z pohledu autorů

Tato studie silně podporuje rutinní použití PET/CT vyšetření jako klíčového nástroje pro správnou diagnostiku a plánování léčby pacientů s NSCLC ve III. stadiu, což může významně zlepšit jejich šance na delší přežití (2).

3) Účinnost propafenonu proti amiodaronu při supraventrikulárních arytmiích u septického šoku

Propafenon a amiodaron jsou běžně užívaná antiarytmika, zatím však nebyla dostatečně prozkoumána jejich účinnost při léčbě supraventrikulárních arytmií (SVA) u pacientů v septickém šoku.

Studie, zaměřená na srovnání obou léčiv, si kladla za cíl zjistit, zda volba antiarytmika a stav levé síně (dilatovaná či nedilatovaná) ovlivňují úspěšnost léčby a dlouhodobou prognózu pacientů. Zvláštní pozornost byla věnována velikosti objemu levé síně, která může být důležitým faktorem ovlivňujícím výběr vhodného antiarytmika.

Do studie byli zařazeni pacienti s nově vzniklou SVA. Byli náhod­ně rozděleni do dvou skupin: první dostávala intravenózní pro­pafenon a druhá amiodaron. Následně byli pacienti rozděleni na základě velikosti levé síně: s indexovaným objemem ≤40 mL/m² (nedilatovaná) a >40 mL/m² (dilatovaná).

Hlavní hodnocené parametry zahrnovaly čas dosažení kardioverze, četnost recidiv arytmie, a dlouhodobé přežití.

U pacientů s nedilatovanou levou síní propafenon vedl k rychlejší kardioverzi a měl nižší frekvenci recidiv arytmie než amiodaron. Tito pacienti vykázali i zlepšení krátkodobého a dlouhodobého přežití oproti těm, kteří dostávali amiodaron.

Naopak u pacientů s dilatovanou levou síní byl amiodaron účinnější než propafenon, jelikož dosáhl rychlejší kontroly rytmu a nižší míry opětovných kardioverzí. Navzdory tomu nebyl rozdíl v dlouhodobém přežití mezi oběma skupinami s dilatovanou levou síní statisticky významný.

Interpretace z pohledu autorů

Propafenon se ukázal účinnější u pacientů s nedilatovanou levou síní při SVA a septickém šoku, což přináší významné zlepšení krátkodobé i dlouhodobé prognózy. Výběr vhodného antiarytmika na základě echokardiografického vyšetření levé síně může přinést individualizovanou a efektivnější léčbu (3).

PharmDr. Marek Lapka, Ph.D.