Nově registrované látky

Nusinersen

Spinální svalové atrofie (SMA) jsou skupinou dědičných degenerativních chorob postihujících alfa motoneurony předních rohů míšních, zodpovědných za přenos signálů z mozku do motorických svalů končetin a trupu. Proximální autosomálně recesivní forma tvořící až 95 % případů je způsobena mutacemi v genu SMN1 (gen regulující přežití motorického neuronu) umístěného na chromozomu 5. V tomto lokusu leží také homologní pseudogen(y) SMN2, jež se od genu SMN1 liší v 5–11 nukleotidech. Bylo zjištěno, že asi 1 člověk ze 40 lidí je přenašečem SMA. Aby došlo k rozvoji SMA, musí jedinec zdědit od obou rodičů defektní gen. SMA je vzácné onemocnění, aktuálně je na stránkách registru ready.registry.cz zapsáno 170 pacientů. Nástup a závažnost projevů SMA koreluje s počtem kopií pseudogenu SMN2. Pokud je v buňkách přítomna pouze jedna kopie genu SMN2, novorozenec umírá v řádu týdnů. Pokud jsou kopie SMN2 genu dvě, příznaky atrofie se začnou projevovat zhruba od 6. měsíce (nejčastější fenotyp I, až 60 % případů), pokud jsou kopie obvykle tři, tak jsou první příznaky od 6 měsíců do zhruba dvou let (fenotyp II, 29 %). Fenotypy III a IV jsou méně časté. S nástupem příznaků souvisí prognóza (doba do umělé ventilace či do úmrtí, časnější příznaky znamenají horší prognózu) a dosažené motorické funkce (pouze ležící – fenotyp I, sedící – fenotyp II, dočasně chodící fenotyp III). Z důvodu závažnosti prognózy tohoto genetického onemocnění (není prenatální screening) a výskytu v ranném věku se jedná o kategorii onemocnění s extrémní medicínskou potřebou léčby, na které do roku 2017 existovala pouze terapie paliativní. Změnu by mohla přinést nová kategorie léčiv, tzv. antisense oligonukleotidy.

Farmakologické aspekty

Centrální dogma molekulární biologie popisuje přenos genetické informace zakódované v genech DNA přepisem (transkripcí) do mRNA, která slouží jako posel cestující z jádra k ribozomům, pomocí nichž se provádí následný překlad (translace) do bílkovinných struktur. S postupem času se začalo přicházet na to, že role RNA je komplikovanější. RNA je transkribována ve formě pre-mRNA (pre-messenger ribonucleic acid), na které probíhá tzv. splicing (sestříhání). Během tohoto procesu se vystřihnou některé úseky (introny), zbylé řetězce (exony) se spojí a provedou se další posttranskripční úpravy. Výsledkem je finální mRNA kódující sekvenci proteinu. Mutace chromozomu 5 způsobuje vznik nefunkčního genu SMN1, zachována je částečná funkce genu SMN2, nicméně k problémům dochází v posttranskripční modifikaci pre-mRNA, kdy kvůli nepatrné změně několika nukleotidů ze sekvence celkem 9 exonů v 9 případech z 10 vypadne exon 7, což způsobí vznik „krátkého“ dysfunkčního proteinu. Za toto vypadnutí exonu je zodpovědné místo ISS-N1 na intronu 7 pre-mRNA.

Nusinersen je antisense oligonukleotid (ASO) složený z 18 jedinečně seřazených methoxylovaných nukleotidových jednotek, který zvyšuje podíl zařazení exonu 7 v transkriptech ­mediátorové RNA (messenger ribonucleic acid, mRNA) pro SMN2 (survival motor neuron 2) vazbou na intronic splice silencing site (ISS-N1) nacházející se v intronu 7 pre-mRNA (sousedící s exonem 7) pro SMN2. ASO touto vazbou odstraňuje sestřihové faktory, které za normálních okolností potlačují sestřih. ­Odstranění těchto faktorů vede k uchování exonu 7 v mRNA pro SMN2 a tudíž, když se mRNA pro SMN2 vytvoří, může být přeložena do funkčního SMN2 proteinu v plné délce.

Nusinersen je podáván intratekálně, což umožňuje jeho úplnou distribuci do tkání CNS. V CNS je pomalu metabolizován hydrolýzou zprostředkovanou exonukleázou, proto jeho průměrný eliminační poločas z likvoru se odhaduje na 135–177 dní. ­Předpokládá se, že primární způsob eliminace nusinersenu a jeho metabolitů je exkrece močí.

Klinické aspekty

Terapeutická hodnota nusinersenu byla hodnocena ve dvou ­randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích fáze III, kontrolovaných předstíranou léčbou, zahrnujících 121 resp. 126 SMA pacientů v poměru 2:1. Symptomatické kojence ve věku ≤ 7 měsíců fenotypu I SMA zahrnula studie Endear (CSB3), o něco starší kojence s nástupem příznaků >6 měsíců (převážně fenotyp II) zahrnula studie Cherish (CS4). Primárním cílem v případě studie Endear bylo procento dosažení motorického cíle na škále HINE-2, v případě studie Cherish změna skóre na škále HFMSE. V studii Endear nikdo z placebové větve nedosáhl definovaného cíle, z léčebné skupiny to bylo 50 %. Názornější představu o účinnosti dá spíše snížení rizika úmrtí o 63 % a permanentní ventilace o 34 %. Tyto klinické parametry ve studii Cherish nebyly z důvodu krátkého času sledování a „lepší“ prognózy sledovány. Hrubou představu o účinnosti nusinersenu přináší modelování, kde v žádosti o cenu/úhradu vychází inkrementální celoživotní přínos léčby nusinersenem (vs. placebo) u fenotypu I SMA 1,11 QALY a u fenotypu II SMA 5,21 QALY vs. paliativní léčba (+ placebo).

Nežádoucí příhody nusinersenu jsou spojené převážně s nutností intratekálního podávání a zahrnují bolesti hlavy, zvracení, bolest zad a dočasně zvýšenou teplotu. Závažných nežádoucích příhod bylo pozorováno srovnatelně v obou větvích, ale s rozdílem mezi studiemi (Endear: 76 % vs. 95 %, Cherish 5 % vs. 7 %).

Léčivý přípravek obsahující nusinersen určený k intratekálnímu podání se jmenuje Spinraza a do ČR jej dodává společnost Biogen. Doporučená dávka je 12 mg (5 ml) při jednom podání. Léčba nusinersenem má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy čtyřmi nasycovacími dávkami ve dnech 0, 14, 28 a 63. Udržovací dávka má být potom podávána jednou za 4 měsíce (6 dávek 1. rok, 3 dávky další roky). Požadovaná úhrada jedné dávky je navrhována 2,48 mil. Kč.

PharmDr. Zdeněk KUČERA

Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.