Nově registrované látky

Ivakaftor

Cystická fibróza (CF, mukoviscidóza) je autozomálně recesivně dědičné (nutná přítomnost mutace od obou rodičů) onemocnění. Choroba ovlivňuje většinu orgánů v těle (výjimka je například CNS), nicméně největší potíže způsobuje v oblasti dýchacích a trávicích cest, kde se nejvíce projevuje obstrukce způsobená vysokou vazkostí sekretů a hlenů. V roce 2016 bylo v českém registru 601 žijících pacientů s CF, z nichž 272 bylo starších 18 let (cfregistr.cz). Každý zhruba 27. člověk v české ­populaci je zdravým nosičem mutace genu pro CFTR (cystic fibrosis ­transmembrane conductance regulator), jež řídí výskyt a funkci tzv. chloridových kanálů v membránách buněk. Nejčastější ­mutace v ČR, F508del, je přítomna na 71 % chromozomů nemocných s CF. V současné době je v popředí zájmu mutace G551D, tzv. keltská (v ČR přítomná u 4 % nemocných, tzn. u 25 osob).

Onemocnění by mělo být diagnostikováno již během novorozeneckého screeningu, neboť je součástí panelu 18 testovaných dědičných onemocnění. V případě nejednoznačnosti výsledků je možné indikovat potní test či provést specializované molekulárně genetické vyšetření. První příznaky se u většiny nemocných projevují již v počátečních měsících života. V dýchacích cestách vede porucha transportu iontů chloridovými kanály v hlenových žlázách k produkci vazkého hlenu, důsledkem je porucha odvádění hlenu ciliemi, obstrukce dýchacích cest hlenem, který je ideální živnou půdou pro bakterie (obávané jsou Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia) a mykózy. Infekce pak vede k rozvoji zánětu, čímž se roztáčí bludný kruh destrukce plicní tkáně. U 85 % nemocných je z obdobných důvodů insuficientní zevně sekretorická činnost pankreatu. Pacienti proto nepřibývají na váze, ačkoli většinou hodně jedí, a mívají objemné mastné stolice. Některé děti trpí na prolapsy rekta. Pot nemocných CF je výrazně slanější než pot zdravých (již vysoké koncentrace chloridů a natria v buňkách epitelu zpomalují v potní žláze jejich reabsorpci z potu), obsahuje až 5x více solí. Velké ztráty solí pocením (horko, horečka, námaha) mohou vést k rozvratu vnitřního prostředí.

Léčba CF zahrnuje 1. péči o dobrou průchodnost dýchacích cest inhalacemi a následnou fyzioterapii (dechová fyzioterapie a pohybové aktivity), 2. výživu, tj. vysokokalorickou stravu a perorální užívání trávicích enzymů, 3. agresivní potlačení infekce a zánětu protizánětlivou a antibiotickou léčbou, 4. léčbu komplikací (diabetes mellitus, cirhóza jater, osteoporóza). První možnosti kauzální léčby přinášejí tzv. modulátory defektního CFTR proteinu, které buď zvyšují omezené otevírání (gating) CFTR kanálu pro chloridové ionty (potenciátory) nebo upravují chybu ve vycestování (trafficking) nesprávně nařasené bílkoviny CFTR směrem k buněčné membráně (korektory). První zástupce této skupiny léčiv je potenciátor CFTR ivakaftor (IVC).

Farmakologické aspekty

Působením IVC na CFTR protein chloridového kanálu dochází k zvýšení pravděpodobnosti (četnosti) otevření kanálu pro ­chloridové ionty (gating) u mutací negativně ovlivňujících otevírání kanálu, zejména u tzv. keltské mutace G551D. In-vitro studie na kulturách epiteliálních buněk ukázaly desetinásobné zvýšení propustnosti pro chloridové ionty po podání IVC oproti původnímu stavu.

Biologická dostupnost po perorálním podání není známa (není i. v. forma), nicméně IVC se má podávat s jídlem s obsahem tuku (látka je rozpustná především v tucích, zvyšuje se tedy její ­dostupnost). Vazba na plazmatické bílkoviny je vysoká (99%) stejně jako distribuční objem (353 litrů). IVC je metabolizován CYP3A. Vylučování metabolitů probíhá stolicí.

Klinické aspekty

Účinnost ivacaftoru v léčbě cystické fibrózy s mutací G551D-CFTR byla ověřována ve dvou klinických studiích fáze III – STRIVE (pacienti starší 12 let) a ENVISION (pacienti ve věku 6 až 11 let). Do studie STRIVE bylo zařazeno 167 pacientů s hodnotou FEV1 v rozmezí 40 až 90 % predikované hodnoty, pacienti v léčebné skupině užívali IVC 150 mg dvakrát denně, v druhé skupině placebo. Primárním cílem byla změna v parametru FEV1 po 24 týdnech léčby. Hodnota predikovaného FEV1 byla o 10,6 procentních bodů vyšší než ve skupině placeba. Pacienti ve skupině IVC měli o 55 % nižší pravděpodobnost vzniku plicní exacerbace, došlo ke zvýšení hmotnosti o 2,7 kg vs. placebo, nižší byl počet hospitalizací. Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii ENVISION. V pokračování sledování (studie PERSIST) byl účinek zachován i po 96 týdnech léčby.

IVC je bezpečná látka, celkový počet nežádoucích příhod byl srovnatelný s placebem, počet závažných příhod byl u IVC dokonce nižší (24 % IVC vs. 42 % placebo), neboť do nežádoucích příhod byly započítány pulmonární exacerbace. Nejčastějšími nežádoucími příhodami ve skupině IVC byly bolesti hlavy (24 vs. 16 % u placeba), infekce horních cest dýchacích (22 vs. 14 %) a nosní kongesce (20 vs. 15 %). U IVC dochází k interakcím na úrovni CYP3A.

Léčivý přípravek obsahující ivakaftor se jmenuje Kalydeco a dodává jej Vertex Pharmaceuticals. Doporučená dávka je 150 mg p.o. každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku. Zatím to vypadá, že přípravek bude (pokud bude) dočasně hrazen v léčbě cystické fibrózy u pacientů od 6 let věku a s tělesnou hmotností 25 kg nebo větší, kteří mají v genu CFTR mutaci G551D. Úhrada balení na 1 měsíc by měla být zhruba půl milionu Kč, což nejen v ČR vyvolalo reakce (např. PMID: 27150823).

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP