NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY

palbociklib

Podle odhadů v aktuální Modré knize (23. vydání) bude v roce 2017 v ČR 90 603 nemocných žen s karcinomem prsu, přičemž v metastatickém stadiu IV bude léčeno 3 369 pacientek. Nově léčených pacientek protinádorovou terapií by mělo být 8 002, přičemž ve stadiu IV –⁠ paliativní léčbou –⁠ by mělo být léčeno zhruba 1 600 pacientek. Přibližně 60 až 70 % všech karcinomů prsu obsahuje hormonální receptory (HR+ = estrogenové ER+ a/nebo progesteronové PR+ receptory), avšak jen polovina z nich reaguje na hormonální léčbu. Horší prognózu onemocnění mají pacientky s expresí HER2 receptorů (receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor; udává se 15–30 %) a bez exprese receptorů („triple-negative“, do 15 %). Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu se v populaci českých žen pohybuje okolo 6–7 %.

Farmakoterapie karcinomu prsu (BC) probíhá v závislosti na stadiu nemoci ve 3 základních režimech. U operabilních (časných) nádorů se může podat buď po operaci jako prevence vzniku nádorů z mikrometastáz –⁠ adjuvantní režim, nebo se aplikuje před operací ke zmenšení objemu operovaného nádoru –⁠ neoadjuvantní režim. U pokročilého stadia BC s metastázami se podává terapie paliativně s cílem zachovat kvalitu života. U hormonálně dependentních karcinomů je preferována méně toxická hormonální léčba (v pořadí): SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů –⁠ tamoxifen), inhibitory aromatáz (anastrozol, letrozol, exemestan), downregulátor ER (fulvestrant). U premenopauzálních žen se zvažuje ovariální ablace. Základem chemoterapie všech typů BC jsou kombinace těchto látek: cyklofosfamid, antracykliny (doxorubicin, epirubicin), fluorouracyl, methotrexát, taxany (docetaxel, paklitaxel), vinorelbin, platinové deriváty, kapecitabin. U HER2 pozitivních karcinomů prsu se prosazuje léčba „cílená“ na funkci HER2 –⁠ trastuzumab, lapatinib, pertuzumab. Jelikož se jedná o solidní nádor s požadavky na prokrvení, uplatnění (především u triplenegativní formy) nachází bevacizumab. Pozice everolimu (inhibice signální cesty mTOR) stejně jako palbociklibu by měla být především u hormonálně pozitivních, ale HER2 negativních forem. Nové možnosti chemoterapie přináší eribulin. Karcinom prsu je heterogenní onemocnění. V současné době již existuje relativně široká paleta léčiv umožňující individualizovanou léčbu pacienta, nicméně metastatické onemocnění je zpravidla inkurabilní a jeho medián přežití bývá 2–3 roky.

Farmakologické aspekty

Cyklin-dependentní kinázy 4 a 6 (CDK4/6) hrají roli v regulaci buněčného cyklu. Vytváří komplex s cyklinem D. Vzniklé aktivní komplexy CDK4/6-cyklin D, fosforylují tumor-supresorový protein pRb (retinoblastom), který následně aktivuje dosud inhibovaný transkripční faktor E2F. E2F putuje do jádra a vazbou na příslušný promotor umožňuje expresi cyklinu E, který následně s CDK2, umožňuje přechod z G1 fáze do S fáze buněčného dě le ní. Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor CDK4/6. Prostřednictvím inhibice CDK4/6 snižuje palbociklib buněčnou proliferaci zablokováním buněčného cyklu ve fázi G1.

Biologická dostupnost perorálního palbociklibu je 46 %, z důvodu nižší variability vstřebávání se doporučuje podání s jídlem. Ustálený stav byl dosažen do 8 dnů po opakovaném podávání jednou denně. Vazba na krevní bílkoviny je 85 %. Metabolizován je oxidací CYP 3A a sulfonací SULT2A1. Průměrný poločas eliminace byl 28,8 hodin, vylučování probíhá převážně stolicí (75 % dávky).

Klinické aspekty

Účinnost palbociklibu (PAL) byla zkoumána v první a druhé linii lokálně pokročilého nebo metastatického HR+ a zároveň HER2 negativního karcinomu prsu jako add-on (v kombinaci) s typicky používanými hormonálními léčivy těchto linií. Pacientky dostaly chemoterapii nebo tamoxifen v rámci léčby předchozích stadií. Ve studii PALOMA 2 bylo studováno 666 postmenopauzálních žen zařazených do skupin v poměru 2 : 1 léčených v první linii kombinací PAL s letrozolem nebo letrozolem samotným. Primárním sledovaným parametrem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS). Medián PFS byl 24,8 měsíců ve skupině kombinace a 14,5 měsíců ve skupině letrozolu samotného (HR: 0,58; 95% CI: 0,46–0,72). Studie PALOMA 3 se posunula do druhé linie a sledovala 521 pacientek (mohly být i premenopazuální) zařazených v poměru 2 : 1 do skupin kombinace PAL s fulvestrantem a s fulvestrantem samotným. Primární sledovaný parametr PFS byl 9,5 měsíce ve skupině PAL s fulvestrantem a 4,6 měsíce ve skupině fulvestrantu samotného (HR: 0,46; 95% CI: 0,36–0,59). PAL byl v obou studiích podáván p.o. v cyklech v dávce 125 mg denně po dobu 3 týdnů s následným týdenním vynecháním, letrozol byl podáván 2,5 mg p.o. denně (kontinuálně), fulvestrant byl nejdříve podán 500 mg i.m. den 1. a 15. v prvním cyklu a následně 500 mg i.m. vždy 1. den dalších 28denních cyklů.

Palbociklib ve své podstatě působení zastavuje buňky ve fázi G1 buněčného cyklu, což vede k myšlence nežádoucích účinků na rychle se dělící tkáně. Je pravdou, že PAL navozuje typické nežádoucí účinky inhibice mitózy: neutropénii (grade 3+4: >60 % vs. <2 % pouze hormonální terapie), leukopénii (grade 3+4 : 25 % vs. 2 %), plešatění (všechny grades: 32 % vs. 15 %) a průjmy (27,5 % vs. 20,8 %), nicméně buňky jsou pouze „uspány“ ve stavu G1, a proto je neutropenie reverzibilní (vs. chemoterapie, kdy buňky podléhají buněčné smrti –⁠ apoptóze).

Léčivý přípravek obsahující palbociklib se jmenuje Ibrance a do ČR jej dodává společnost Pfizer. Dávkování v SPC odpovídá dávkování v klinických studiích (viz výše). V současné době probíhá řízení o stanovení ceny a úhrady, společnost žádá o úhradu v první i druhé linii HR+ HER2 -⁠ lokálně pokročilého a metastatického karcinomu prsu jako add-on k inhibitoru aromatázy (první linie) nebo fulvestrantu (druhá linie). Společnost žádá o úhradu zhruba 100 tisíc Kč/cyklus, v případě „dražší varianty“ v první linii (delší PFS) vychází ve firemní analýze léčba 1 pacienta zaokrouhleně na 2,8 milionu Kč při přírůstku QALY 0,5, z čehož rezultuje ICER zhruba 5,5 mil. Kč/QALY vs. letrozol (ICER v druhé linii vychází 3,5 mil Kč/QALY vs. fulvestrant).