NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY

kladribin

Roztroušená skleróza (MS) je zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) s autoimunitními rysy v patogenezi. V důsledku zánětlivých dějů dochází jednak k demyelinizaci, jednak k zániku nervových vláken a neuronů CNS. Kli­nicky se RS projevuje poruchami zraku, hybnosti (centrální parézy), citlivosti, rovnováhy, koordinace a sfinkterů, v pozdějších stadiích i poruchami polykání a artikulace. K nespecifickým příznakům patří únava, deprese a kognitivní poruchy. První klinická ataka (typicky mezi 20. a 40. rokem) se nazývá klinicky izolovaný syndrom (CIS). U 85 % pacientů s RS probíhá onemocnění prvních 15–20 let formou atak a remisí (RRMS) a přechází ve stadium chronické progrese s trvalým nárůstem invalidity. U 10–15 % pacientů narůstá invalidita od počátku nemoci, jde o formu primárně progresívní. Dvě potvrzené klinické ataky nemoci (klinicky definitivní MS – CDMS) jsou diagnostickým průkazem, nicméně diagnostikovat chorobu resp. podávat imunomodulační terapii (DMD) lze již po první atace (CIS – klinicky izolovaný syndrom) a průkazu tzv. diseminace v místě (DIS) a čase (DIT). Pro průkaz diseminace v prostoru je nutné najít T2 lézi nejméně ve dvou ze 4 oblastí CNS, pro průkaz diseminace v čase stačí „jednorázově“ zjistit gadolinium vychytávající („nedávnou“ zánětlivou) a nevychytávající (starší) lézi. Pro účely posouzení míry invalidity je používána škála EDSS (Expanded Disability Status Scale).

Dlouhodobá imunomodulační léčba (DMD) má za cíl snížit výskyt relapsů a oddálit progresi onemocnění s narůstající invaliditou. V současnosti stále standardní parametr ve studiích – snížení výskytu relapsů – začíná být nahrazován ambicióznějším parametrem NEDA – „no evidence of disease activity“, který stanovuje procento pacientů splňujících po určitou dobu (rok) zároveň podmínky: 1. bez relapsů a 2. bez progrese invalidity, 3. bez nových T2 nebo aktivních T1 gadolinium vychytávajících lézí. Stávající koncept zahrnuje tzv. eskalační léčbu – od méně účinných k více účinným léčivům v dalších liniích. Mezi léky první volby patří interferon beta 1a, interferon beta 1b, glatiramer acetát nebo p.o. teriflunomid. Tzv. léčba 1,5. linie dimethyl fumarát, fingolimod je indikovaná u pacientů, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu. Mezi léky 2. volby patří monoklonální protilátky natalizumab nebo alemtuzumab. Tento koncept využívá nepřímé úměry mezi účinností a bezpečností DMD. Nicméně některé nové látky se podávají v několika dílčích dávkách a dokáží díky supresi T a/nebo B lymfocytů dlouhodobě stabilizovat MS (alemtuzumab, kladribin, ocrelizumab), přičemž zároveň mají akceptovatelný bezpečnostní profil. Minimálně z pohledu pacienta se jedná o lákavou možnost. Pro oddálení invalidity je klíčové zahájení terapie, čím dříve tím lépe. V prvních letech onemocnění převládá léčitelný zánět způsobující postupně nevratné a neléčitelné degenerativní léze mozkové tkáně.

Farmakologické aspekty

Proléčivo kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu s molekulou chloru na purinovém kruhu, která jej chrání před degradací adenosindeaminázou. Deoxycytidinkináza fosforyluje kladribin na aktivní metabolit 2-chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd-ATP). Tento enzym je přítomen preferenčně v lym­focytech, což činí lymfocyty zvláště náchylnými k buněčné smrti. V buněčném jádru interferuje Cd-ATP se syntézou DNA prostřednictvím inhibice ribonukleotidreduktázy a soutěže s deoxyadenosin trifosfátem o inkorporaci do DNA, což vede ke zlomům v DNA šroubovici a k buněčné smrti. Obdobně jako u alemtuzumabu vede dlouhodobá deplece B a T lymfocytů k významné redukci autoreaktivních klonů.

Po perorálním podání se kladribin rychle absorbuje s biologickou dostupností 40 %. Distribuční objem je vysoký (480 lit­rů). Kladribin a/nebo jeho fosforylované metabolity se ve značné míře akumulují a zůstávají v lidských lymfocytech. Metabolity představují ≤ 3 % plazmatické expozice původního léčiva. Odhadovaný terminální poločas je přibližně 1 den. Močí se vyloučí zhruba 50 % dávky.

Klinické aspekty

Klinickou účinnost kladribinu analyzovala studie Clarity zahrnující 1326 pacientů s RRMS (dle McDonaldových kritérií) a srovnávající kumulativní dávku kladribinu 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti, 5,25 mg / kg tělesné hmotnosti a placebo v poměru 1:1:1. Primárním cílem studie byla anualizovaná míra relapsů (relaps: kumulativní zhoršení o minimálně 2 body funkč­ních systémů EDSS trvající nejméně 24 hodin). Anua­li­zo­vaná míra relapsů byla ve skupině léčené 3,5 mg/kg kladribinu 0,14 vs. ve větvi placeba 0,33 (redukce relativního rizika 57,6 %). Vyšší dávka nevedla k vyšší účinnosti, v extenzi studie účinek přetrvával po dobu 4 let. Svojí účinností by kladribin mohl patřit do skupiny látek 1,5. linie.

Očekávaným nežádoucím účinkem je lymfopenie (nutnost monitorace krevního obrazu), s níž souvisí častější výskyt virových infekcí (včetně aktivace herpes zoster). Určitou pozornost vzbudil vyšší počet malignit, nicméně meta-analýza ukázala obdobný výskyt jako u jiných DMD. Látka je teratogenní.

Léčivý přípravek obsahující kladribin v indikaci léčby roztroušené sklerózy se jmenuje Mavenclad (Litak má indikaci trichocelulární leukémie) a vyrábí jej společnost Merck. Podává se perorálně v celkové kumulativní dávce 3,5 mg/kg rozdělené do dvou pulzů, které odděluje 1 rok. Pulz zahrnuje týden podávání čtvrtiny celkové kumulativní dávky první měsíc a týden druhý měsíc. Rozpis denního počtu tablet podle hmotnosti pacienta je uveden v SPC. Tableta se může podat nezávisle na jídle. Kombinace „cytostatických vlastností“ a nepotahovaného povrchu vede k doporučení umytí rukou po každé manipulaci. Úhrada jedné 10mg tablety je ve správním řízení navrhována ve výši zhruba 60 tisíc Kč, podmínky úhrady jsou navrhovány stejné, jako mají fingolimod nebo dimethyl fumarát.

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP