Herb-Drug interakce – silymarin

Silymarin je extrakt ostropestřce mariánského (Silybum maria­num) z čeledi hvězdnicovité (Asteraceae). Ostropestřec má dlouholetou tradici v lidovém léčitelství při onemocněních jater a žlučníku, diabetu 2. typu, zvyšování tvorby mateřského mléka, pro jeho neuroprotektivním účinky a jako doplněk onkologické léčby. Hlavními účinnými látkami silymarinu jsou silibinin (syn. silybin) – směs 2 diastereoizomerů silibininu A a silibininu B, isosilibinin (syn. isosilybin), silykristin, silydianin. Dále obsahuje flavonoidy taxifolin, kvercetin, kempferol, silice a hořčiny.

Velmi rozšířené užívání potravinových doplňků obsahujících silymarin vede k otázce, zda může docházet k interakci se souběžně užívanými léky. Pokud na ni chceme odpovědět, musíme se nejprve zaměřit na jeho farmakokinetiku. Flavolignany silymarinu mají nízkou orální biologickou dostupnost, která má několik důvodů: (1) nízkou rozpustnost ve vodě, (2) nízkou solubilizaci silymarinových flavonolignanů v lumen GIT, (3) jsou substráty efluxních transportérů, (4) po vstupu do střevních buněk procházejí rychlou konjugací (primární glukuronidací), volné a/nebo konjugované formy jsou vylučovány téměř okamžitě ze střevních buněk a také jsou vylučovány játry do žluči. Silymarinové flavonolignany jsou substráty efluxních transportérů rodiny ABC, zejména proteinu 2 (MRP2) spojeného s mnohočetnou lékovou rezistencí, P-glykoproteinu a proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). V metabolismu flavonolignanů hrají reakce fáze I okrajovou roli, na rozdíl od reakcí fáze II, které jsou velmi rozsáhlé, a tudíž jasně dominantní. Ani in vitro rozsah metabolismu fáze I nepřesáhl 1–2 % substrátu po 30 minutách inkubace. Byly identifikovány různé reakce fáze I katalyzované cytochromy P450 - hydroxylace, O - demetylace, redukce/hydrogenace a oxidace/dehydrogenace. Obecně byly jednotlivé flavonolignany substráty pro více typů CYP. Nejčastější pozorovanou reakcí byla hydroxylace, která byla katalyzována všemi studovanými enzymy (CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Při inku­baci jednotlivých silymarinových flavonolignanů s čerstvými lidskými hepatocyty, všechny kromě 2,3-dehydrosilydianinu prošly glukuronidací. V izolovaných lidských hepatocytech tvořily kromě silydianinu všechny glukuronidované flavolignany sulfáty. Klíčová role reakcí fáze II byla potvrzena v různých modelech in vivo, které více odpovídají skutečné situaci. Významná většina flavolignanů detekovaných v plazmě nebo moči byly konjugáty. Transport konjugátů z jater do systémového oběhu je ve srovnání s transportem do žluči okrajový. Silymarinové konjugáty transportované biliárním tokem do střevního traktu mohou podstoupit štěpení bakteriálními beta-glukuronidázami, čímž se obnoví původní látky, které mohou být reabsorbovány. Největší část flavolignanů je vylučována stolicí.

V literatuře lze dohledat mnoho in vitro studií, které se zabývaly mechanismem interakce silymarinu a jeho složek s různými izoformami cytochromu P450, UDP-glukuronosyltransferázou a/nebo transportními proteiny. Tyto studie mají podobné výsledky. Např. cytochromy 2E1 a 1A2 byly blokovány s IC₅₀ ve stovkách μM, inhibice 3A4 bylo dosaženo při hodnotách od 7 do 30 μM. Koncentrace silybinu potřebné k 50% inhibici odpovídajících enzymatických reakcí byla v průměru 30 μM. Glukuronidace byla obecně blokována pouze silymarinem ve vysokých koncentracích (IC₅₀ se pohybovala od 40 do 100 µM).

Ve většině klinických studií ovšem nebyly spekulované interakce při orálním podávání silymarinu potvrzeny. Výjimkou byla studie s metronidazolem, který je metabolizován CYP 3A4 a 2C9, a proto by se dalo čekat, že silymarin sníží clearance a zvýší C_max, ale byl zjištěn opak. Dále ve studii se zdravými dobrovolníky silymarin inhiboval metabolismus losartanu, přičemž velikost interakce závisela na genotypu CYP2C9. Studie, při které silymarin zvyšoval plazmatickou koncentraci talinolu, substrátu P-glykoproteinu, přestože v jiné studii nebyla popsána žádná interakce u digoxinu, který má přitom podobnou farmakokinetiku. Při klinických studiích s indinavirem, ranitidinem, rosuvastatinem, aminopyrinem, fenylbutazonem a irinotekanem nebylo ovlivnění farmakokinetiky potvrzeno. Studie na zvířatech naopak ukázaly na několik důležitých interakcí, ale použité dávky byly mnohem vyšší na jednotku tělesné hmotnosti, a proto výsledky neodpovídají klinickým studiím. Silymarin např. snižoval AUC a C _max ribavirinu přibližně o polovinu, naopak AUC a C_max risperidonu, chinidinu, paklitaxelu, pitavastatinu, carvediolu a loratadinu zvyšoval.

Přestože existuje poměrně velké množství in vitro studií, které prokazují interakce silymarinu nebo jednotlivých flavolignanů s řadou enzymů a transportérů, nebyl klinický význam těchto interakcí potvrzen v klinických testech. Interakce silymarinu podávaného v doporučených dávkách na úrovni jaterního metabolismu je vzhledem k reálně dosažitelným plazmatickým koncentracím silymarinových flavolignanů a známým hodnotám IC₅₀ s různými cytochromy nepravděpodobná. Nelze sice vyloučit možnou interferenci s glukuronidací, ale je dobře známo, že interakce na této úrovni mají většinou malý klinický význam a glukuronidace byla obecně blokována pouze silymarinem ve vysokých koncentracích. Interakce na střevní úrovni jsou možné, avšak při doporučených dávkách silymarinu jsou také poměrně irelevantní. Hodnota IC₅₀ pro P-glykoprotein je velmi vysoká a lze jí dosáhnout pouze při velmi vysokých dávkách silymarinu, jako jsou dávky uvedené ve studiích na zvířatech, nebo za podmínek in vitro. Vzhledem k tomu, že při studiích na zvířatech interakce byly pozorovány a bylo provedeno relativně málo klinických studií, nelze riziko potenciálních farmakokinetických interakcí u lidí zcela vyloučit, ale pravděpodobnost jejich vzniku je při doporučených dávkách velmi nízká.

Mgr. Věra Klimešová

Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma

Zdroj: www.fytoinstitute.eu