Vědecké okénko: Novinky ve světě vědy

V poslední době byly ze světa farmakoterapie a farmacie publikovány velice zajímavé články, z nichž jsem do tohoto vydání vybral tři. První se týká „otcovského“ vlivu na pozdější vývoj v životě jedince, pokud užíval v době početí valproát a je v souladu s nedávným „trendem“ v hodnocení bezpečnosti antiepileptik. Další téma se týká nedávného porovnávání lékového poradenství poskytované umělou inteligencí proti kontrolnímu poradenství poskytovanému klinickými farmaceuty, což se nás týká více, než bychom si rádi přiznali. Poslední příspěvek se věnuje vývoji nových antibiotik v Evropské unii.

1) Riziko autismu u dětí, jejichž otcové užívali valproát během doby početí

Evropské lékové regulační orgány přehodnocují nové důkazy, které naznačující, že děti, jejichž otcové užívali valproát během tří měsíců před početím, jsou vystaveni zvýšenému riziku neurovývojových poruch, jako je autismus. Relativně nová observační studie zadaná v roce 2018 Evropskou lékovou agenturou (EMA) zjistila, že přibližně u 5 ze 100 dětí otců léčených před početím valproátem byla diagnostikována neurologická porucha, ve srovnání se 3 ze 100 dětí, jejichž otcové užívali jiné léky proti epilepsii.

Primárním cílem studie bylo prozkoumat riziko NDD (včetně ASD) u potomků, jejichž otcové byli vystaveni valproátu (monoterapie) ve srovnání s léčbou lamotriginem nebo levetiracetamem v době početí. Sekundárními cíli bylo 1) prozkoumat riziko CM u živých i neživých potomků, jejichž otcové byli vystaveni valproátu (v monoterapii) ve srovnání s léčbou lamotriginem nebo levetiracetamem v době početí v Norsku a Dánsku; 2) popsat údaje o expozici antiepileptiky (AED) včetně dávkování a trvání léčby a zdravotní charakteristiky pacientů mužského pohlaví, kterým byla předepsána výše zmíněná AED v léčbě epilepsie a dalších indikací v době početí pro kohortu NDD i CM; a 3) identifikovat potenciální rizikové faktory pro sledované výsledky u těchto potomků zkoumáním expozice AED, charakteristik dětí a jejich matek.

Výbor PRAC přezkoumal údaje z retrospektivní observační studie provedené farmaceutickými společnostmi, které uvádějí na trh valproát jako povinnost po předchozím přezkumu užívání valproátu během těhotenství. Studie použila data z více databází registrů v Dánsku, Norsku a Švédsku a zaměřila se na výsledky porodu u dětí narozených mužům, kteří v době početí užívali valproát, lamotrigin nebo levetiracetam.
Metaanalýza vedla k souhrnnému upravenému poměru rizik (HR) 1,50 (95% CI: 1,09–2,07) pro neurovývojové poruchy u dětí otců léčených valproátem 3 měsíce před početím ve srovnání s lamotriginem nebo levetiracetamem.

Observační retrospektivní kohortová studie prokázala, že děti, jejichž otcové užívali valproát během tří měsíců před početím, jsou vystaveny zvýšenému riziku neurovývojových poruch, jako je autismus (1).

2) ChatGPT je nadále méně efektivní než kliničtí farmaceuti

V listopadu 2022 spustila OpenAI speciální generativní chat (ChatGPT), který se vyvinul z rozsáhlých jazykových modelů umělé inteligence (AI). Byl navržen tak, aby simuloval lidskou konverzaci v reakci na výzvy nebo otázky založené na kontextu vstupního textu. ChatGPT jako inovativní technologie představuje pro vědeckou komunitu příslib i výzvy, a to zejména ve zdravotnictví. S omezeným přístupem k lékařským datům dosáhl ChatGPT nedávno hodnocení ekvivalentu třetího ročníku studenta medicíny na americké lékařské licenční zkoušce.
ChatGPT nabízí pacientům lékařské informace a může zlepšit personalizovanou zdravotní péči napříč specializacemi, včetně endokrinologie, hepatologie, kardiologie, porodnictví a gynekologie, a neurochirurgie. V oblasti lékárenství vykazují jazykové modely rovněž významné uplatnění. ChatGPT se již nyní používá pro vyhledávání potenciálních terapeutických cílů a může být užitečný jako pomocný nástroj pro analýzu dat ve farmakogenomice.

K dnešnímu dni byl ChatGPT studován v několika různých oblastech zdravotní péče, nicméně s ne příliš pozitivními závěry.
Ve studii, publikované v British Journal of Clinical ­Pharmacology, se výzkumný tým rozhodl vyhodnotit výkonnost systému ChatGPT v klíčových oblastech klinické farmacie ve srovnání s praktikujícími klinickými farmaceuty. To zahrnovalo kontrolu předepisování, edukaci pacientů ohledně předepsané medikace, rozpoznání nežádoucích účinků léku (ADR) a jejich kauzalitu a lékové poradenství.

Metodika

Výzkumníci použili sadu otázek, z nichž některé byly shromážděny ze skutečných klinických případových studií a jiné byly převzaty z testování kompetence klinických farmaceutů. Pět klinických farmaceutů nezávisle hodnotilo odpovědi poskytnuté systémem ChatGPT, tak klinickými farmaceuty na stupnici od 0 (zcela nesprávně) do 10 (zcela správně). Poté byly porovnány průměrné skóre ChatGPT a klinických farmaceutů.

Výsledky

Kvantitativní analýza odhalila, že přesnost ChatGPT v odpovídání na otázky se lišila v závislosti na konkrétní oblasti praxe. Kupříkladu byl ChatGPT relativně srovnatelný s klinickými farmaceuty v lékovém poradenství (průměrné skóre 8,77 vs 9,50, p = 0,07, ChatGPT vs farmaceuti).

U kontroly preskripce byl ChatGPT významně méně účinný než farmaceuti (5,23 vs. 9,90, p = 0,0089), edukace pacientů ohledně medikaci (6,20 vs. 9,07, p = 0,0032), rozpoznávání ADR (5,07 vs. 9,70, p = 0,0483) a při hodnocení kauzality ADR (4,03 vs. 9,73, p = 0,023).
V edukaci pacientů ohledně medikace poskytl ChatGPT dobře organizovaný a podrobný seznam terapeutických indikací, dávkovacích režimů a běžných nežádoucích účinků u každého léku. Odpovědi však někdy byly příliš podrobné a specializované, zatímco kliničtí farmaceuti používali v komunikaci laický a lépe srozumitelný jazyk. Kromě toho ChatGPT nevedl pacienty k nezbytným monitorovacím faktorům a změnám životního stylu a režimovým opatřením.

Výzkumníci dospěli k závěru, že zatímco ChatGPT má potenciál jako doplňkový nástroj v klinickém prostředí, jsou zapotřebí další vylepšení (2).

3) Cefepim/enmetazobaktam u pacientů s komplikovanou infekcí močových cest nebo akutní pyelonefritidou

Na úrovni Evropské Unie se sporadicky setkáváme s novými antibiotiky, aktuálně s kombinací cefepim/enmetazobaktam pro léčbu komplikovaných infekcí močových cest (cUTI) nebo akutní pyelonefritidy (AP). Intravenózní léková forma je fixní kombinací enmetazobaktamu, nového širokospektrálního inhibitoru laktamázy, patřícího do třídy sulfonů kyseliny penicilanové, s cefalosporinem 4. generace cefepimem. Kombinace zvyšuje účinnost cefepimu proti rezistentním bakteriím, včetně patogenů produkujících beta-laktamázu (ESBL).

Schválení přípravku bylo založeno na výsledcích randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studie fáze 3 ALLIUM, která byla provedena na 112 místech v 19 zemích. Studie hodnotila, jaká je účinnost kombinace cefepim/enmetazobaktamu ve srovnání s piperacilinem/tazobaktamem v léčbě cUTI nebo akutní pyelonefritidy (AP) a primárním výsledkem účinnosti bylo klinické vyléčení a mikrobiologická eradikace.

Vhodní pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali buď cefepim 2 g/enmetazobaktam 0,5 g (n = 520), nebo piperacilin 4 g/tazobaktam 0,5 g (n = 521), ve formě dvouhodinové infuze každých 8 hodin po dobu 7 dnů (případně až 14 dnů u pacientů s pozitivní hemokulturou na začátku).

Výsledky

Mezi 1041 randomizovanými pacienty (průměrný věk 54,7 let; 573 žen [55,0 %]) dostávalo 1034 (99,3 %) hodnocený lék a 995 z nich (95,6 %) dokončilo studii. V souboru primární analýzy byl primární výsledek pozorován u 79,1 % (273/345) pacientů užívajících cefepim/enmetazobaktam ve srovnání s 58,9 % (196/333) užívajících piperacilin/tazobaktam (rozdíl mezi skupinami, 21,2 % [95% CI, 14,3 % až 27,9 %]).

Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 50,0 % (258/516) pacientů léčených cefepim/enmetazobaktamem a 44,0 % (228/518) s piperacilin/tazobaktamem; většina z nich byla mírná až středně závažná (89,9 % vs. 88,6 %).

Celkem 1,7 % (9/516) účastníků, kteří dostávali cefepim/enmetazobaktam a 0,8 % (4/518) těch, kteří dostávali piperacilin/tazobaktam, nedokončilo terapii kvůli nežádoucím účinkům.

Závěry

Kombinace cefepim/enmetazobaktam prokázala statisticky významně lepší celkovou úspěšnost léčby (klinické vyléčení v kombinaci s mikrobiologickou eradikací) ve srovnání s piperacilin/tazobaktamem u cUTI, a AP způsobené gramnegativními patogeny (79,1 % oproti 58,9 %). Statisticky významně lepší výsledky byly pozorovány také u pacientů s infekcemi způsobenými patogeny produkujícími ESBL (73,7 % vs. 51,5 %).

Cefepim/enmetazobaktam prokázal tolerovatelný bezpečnostní profil, srovnatelný s piperacilinem/tazobaktamem. Závažné ­nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny u 0,2 % ­pacientů léčených cefepimem/enmetazobaktamem oproti 0,6 % pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem (3).

PharmDr. Marek Lapka, Ph.D.