Mýtus jedné miliardy

Příběh, který vám budu vyprávět, je jako z pera Ingy Lindstöm a v kulisách romantických slaďáků z produkce ZDF. Je začátek 90. let, berlínská zeď padla teprve nedávno a Německo se postupnými kroky znovu sjednocuje. Vzduch je prodchnut vůní změny k lepšímu a nadějí.

Čtyřiadvacetiletá Özlem, končící studentka medicíny na Sárské univerzitě v Homburgu, má dnes první den praxe na místní onkologické klinice. Skupina studentů, jejíž je členkou, bude příštích čtrnáct dní praktikovat pod vedením Michaela Pfreundschuha, profesora medicíny v Kolíně nad Rýnem i zde v Homburgu, přednosty zdejší kliniky, a především největší hematoonkologické kapacity v celém Německu. Čtrnáctidenní praxe začíná vizitou, na které profesor diskutuje se studenty o jednotlivých pacientech. A podle drbů si občas i vybírá nadějné budoucí lékaře pro svoji kliniku či výzkum. Protože výzkum rakovinných buněk Özlem zajímá a v nedaleké laboratoři lékařské fakulty se mu už nějakou dobu věnuje, rozhodně by byla ráda, aby byla jedním ze studentů, které si pan profesor pod svá křídla vybere.

Jenže pan profesor musel těsně před vizitou urgentně odjet za nenadálými povinnostmi a vedením vizity pověřil mladého lékaře Uğura. Pro Özlem je Uğur trochu zklamání. Je jen o dva roky starší, než ona a evidentně je svým úkolem zaskočen stejně jako studenti, kteří očekávali slavného profesora. A navíc ji hned ze začátku strašně ztrapní. Uğur ve skupině studentů podle jména samozřejmě hned pozná tureckou krajanku a pozdraví ji rodným jazykem. K jeho překvapení ovšem mladá studentka nevypadá úplně potěšeně, naopak to vypadá, že se urazila. Uğur si totiž evidentně neuvědomil, jak moc oba přes obdobný původ pocházejí z odlišných kultur. Zatímco Uğur se přistěhoval se svými rodiči, když mu byly čtyři roky, a jeho rodiče celý život pracovali v automobilkách v Kolíně nad Rýnem, Özlem se narodila v Německu. Její matka je molekulární bioložka, otec kardiochirurg a oba je Spolková republika pozvala jako vysoce kvalifikované odborníky, kteří mají za sebou už nějaké úspěchy. Özlem vyrůstala v elitních enklávách německých maloměst, obklopená rodinami lékařů, univerzitních profesorů, právníků a podobně. Často byla její rodina jediná tureckého původu široko daleko a Turci v těchto čtvrtích neměli dobrou pověst. Tak se za svůj původ trochu styděla. Naopak Uğur vyrůstal v Niehlu, okrajové čtvrti Kolína nad Rýnem, které dominuje automobilka Ford, a kde byla už v dobách jeho mládí převaha přistěhovalců. Navíc Německo bylo paradoxně jedinou zemí, kde mohl být Uğur hrdým Turkem. „Doma“ v Turecku jeho rodina patřila mezi Alevity, etnickou menšinu šíitského vyznání, hovořící variantou arabštiny. Alevity mnozí Turkové za „opravdové“ Turky nepovažují (podobně jako Kurdy či Armény) a chovají se k nim jako k občanům druhé kategorie.

Uğur se ovšem rozhodne své faux pas napravit a po skončení prvního dne praxe Özlem pozve někam, kde, jak se mu zdá, ji to nadchne. V homburské cytologické laboratoři má zřízený malý experimentální koutek vybavený všemožnou imunologickou výbavou. Větší a vybavenější laboratoř má v Kolíně nad Rýnem, kde je jeho stálé pracoviště, tady je pouze na stáži. Do pozdního večera si ti dva povídají o tom, na čem Uğur pracuje a co si od toho slibuje. Celých čtrnáct dní probíhá Özlemina praxe tak, že přes den praktikuje na klinice a věnuje se pacientům, aby se po konci oficiální praxe přesunula do Uğurovy laboratoře, kde mu pomáhá s výzkumem. Toho si všiml i navrátivší se profesor Pfreundschuh, který Özlem obratem zaměstná i na svých projektech. Özlem tak Uğurově laboratoři zůstává i po praxi. A časem se z páru vědeckých nadšenců a výzkumníků stanou partnery v osobním životě.

Jenže život přináší i jisté komplikace. S koncem roku 1992 se cesty obou mladých lékařů rozcházejí. Uğur se vrací na své domovské pracoviště v Kolíně nad Rýnem a Özlem získává Heisenbergovo habilitační stipendium, za kterým se stěhuje do Mohuče. 170 km vzdušné čáry mezi nimi však nemůže zastavit jejich spolupráci, tím spíš, že je to dobrý důvod se pravidelně vídat. A v práci se jim daří náramně. Vyvinou (a patentují) spolu několik nových metod přípravy monoklonálních protilátek, prosadí do klinických studií několik preparátů. Následují další publikace a patenty, jichž je v době Uğurovy habilitace v roce 1999 už několik desítek. Krátce poté se pár sestěhuje do Mohuče, kam Uğur nastoupí na Univerzitní lékařské centrum už jako docent. Je to příležitost formalizovat svazek tak, jak by správný podobně situovaný pár měl. Společným založením farmaceutické společnosti. Jejich první společnost se jmenuje Ganymed Pharmaceuticals a byla založena roku 2001. Jednalo se vlastně o spin-off Univerzitního lékařského centra (na kterém se kromě dvou partnerů podílí i Uğurův nadřízený Christoph Huber), založený okolo monoklonální protilátky IMAB362, kterou dnes známe jako klinického kandidáta ve III. fázi testování Zolbetuximab. Ale příběh má i konec jako vystřižený z červené knihovny: v roce 2002 se vzali, za svědky i svatební hosty jim byli kolegové z laboratoře a krátce po obřadu se vrátili ke zkumavkám.

Dobře, ani přikrášlené to není filmová love story, jakou by­chom chtěli zhlédnout jako oddychový romatický film. Ale za vyprávění stojí, Özlem Türeci a Uğur Şahin, toho času profesoři univerzity v Mohuči, jsou největšími současnými hvězdami německé vědy (a byznysu). A opravdu významnými se stali až po happyendu. Akademické kariéry obou vědců se totiž nezastavily ani založením společnosti ani svatbou. Naopak. Někdy kolem roku 2004 už v Ganymedu nebylo moc místa pro další výzkum, protože měl v portfoliu více kandidátních preparátů, než bylo možné administrovat. Oba jeho zakladatelé si v něm ponechali vrcholné posty, ale většinu svého času vrhli zpět do akademického výzkumu. Nové téma, které je uchvátilo, byla biologická léčba s použitím mRNA, což původně byla jedna ze strategií, jak učinit nádory citlivější vůči imunoterapii. První úspěchy zaznamenali kolem roku 2006 a nastal čas na založení dalšího spin-­offu. Firmu Biological New Technologies, kterou dnes známe pod akronymem BioNTech, založili společně s několika investory roku 2008. Tehdy ještě mimo odborné kruhy známí nebyli.

Veřejně známými se poprvé stali v roce 2016, když za 422 miliónů eur prodali Ganymed japonskému gigantovi Astellas. S opčními doplatky danými zejména úspěchy Zolbetuximabu (a asi desítky dalších nadějných preparátů v II. fázi klinického testování) se z nich v roce 2018 stali miliardáři. To probudilo i médiální zájem a celebritami se stali v roce 2020, když BioNTech (a především Uğur Şahin osobně) přesvědčil německou vládu, aby 375 miliony eur podpořila adaptaci mRNA technologie na vývoj vakcíny proti onemocnění covid-19. Následovalo propojení do konsorcia s americkým Pfizerem, který zajistil předkupní objednávku dvou milionů očkovacích dávek od federální vlády USA. Výsledkem těchto investic bylo agens s mezinárodně uznávaným názvem tozinameran (určitá sekvence mRNA uzavřená v lipozómu), které všichni známe jako vakcínu Comirnaty.

Proč tu jejich příběh vyprávím? Zejména proto, že manželé Şahinovi představují v mnoha směrech model „správné praxe“ farmaceutického vývoje. Oba jsou nepochybně vysoce erudovaní vědci, dosud se silnými vazbami na mohučskou univerzitu. Oba jsou na ni profesoři, založili a vedou několik výzkumných center, řeší nespočet grantů (na část z nich dali své vlastní peníze), ale stále také přednášejí a vedou diplomové práce a dizertace studentů. Akademickou prací a výzkumem údajně stále tráví více času než řízením svých firem. Jejich bývalá firma Ganymed i současný BioNTech pod jejich vedením opravdu investovaly drtivou většinu svých výdělků zpět do výzkumu. A „vzornými miliardáři“ jsou i v soukromém životě. Přestože se po úspěchu Comirnaty řadí mezi nejbohatší Němce, v Mohuči stále žijí ve stejném řadovém domku, do kterého se kdysi sestěhovali. Podle německého bulváru část jejich sousedů ani pořádně netuší, jak bohatí a úspěšní ti Turci od vedle jsou. Ani jinak nežijí přehnaně luxusním životem, dokonce ani nevlastní auto a nejnovější elektroniku používají jen pracovně. Je prostě těžké nepřát jim byť jediný cent z jejich jmění.

A přesto, jsou příkladem i něčeho dalšího. Pokud čteme jejich příběh znovu a znovu, nelze si nevšimnout jedné věci. Primární financování jejich úspěchu nebyly soukromé ale veřejné peníze. Obě dvě jejich firmy povstaly z výzkumu, který byl prováděn na půdě veřejných výzkumných institucí, univerzit a veřejných nemocnic. Z grantů placených z peněz německých (a švýcarských) daňových poplatníků. Občas se přidaly i některé soukromé firmy, ale ve srovnání s institucionálním financováním zanedbatelnými částkami. Je pravda, že dva současní prota­gonisté, pokud je jejich výše nastíněný mediální obraz přesný (což nemusí), neváhají vydělané peníze investovat zpět do výzkumu, za což jim patří uznání. Ale je důležité si uvědomit, že je to do značné míry jejich soukromá volba. Všechny miliony a miliardy německých marek, švýcarských franků a později eur daňových poplatníků vedly sice ke vzniku život zachraňujících preparátů, ale do státních rozpočtů se nevrátily. Stejní daňoví poplatníci, kteří svými daněmi do značné míry přispěli na vývoj a výzkum těchto produktů, je dnes prostřednictvím svého zdravotního pojištění platí znovu. Lví podíl ze zisků vakcíny Comirnaty inkasuje firma Pfizer a významnou část BioNTech, mohučská univerzita je sice také zohledněna, ale jsou to v podstatě drobné. Částka je o několik řádů nižší a univerzita se o ni musí dělit s několika dalšími partnery.

Situace není produktem covidové éry. Právě naopak. Covidová éra ve skutečnosti znamenala zlepšení ohledně spolupráce veřejného výzkumu a soukromých farmaceutických společností. Obrovské částky investované státy a dalšími veřejnými stake­hol­de­ry během velmi krátké doby vytvořily společenský a po­litický tlak, aby farmaceutický průmysl část výdělků z covi­dových antivirotik a vakcín vracel zpět veřejnosti formou slev na konečné produkty, investic do univerzitního výzkumu i speciálního daňového režimu. Historicky to je ale spíš výjimka než pravidlo.

Pokud se podíváme některé v současnosti nejúspěšnější léčivé látky, vždy měl na jejich vzniku zásadní podíl veřejný výzkum. Pembrolizumab (Keytruda) a adalimumab (Humira) jsou výsledkem různých programů britské grantové agentury Medical Research Council, tenofovir je slavný produkt československé vědy reálného socialismu. I u apixabanu (Eliquis), jehož vývoj byl po celou dobu v soukromých rukou, spoléhali jeho vynálezci na paralelně běžící výzkumy funkce enzymu FXa v kaskádě srážení krve (zejména na ten z Univerzity v Severní Karolíně), molekulárního modelování (zejména na CalTechu) a na syntetické metodologie (zejména té z Buchwaldových laboratoří na MIT). Nemluvě o tom, že během 90. let obdržely laboratoře DuPont na antikoagulační program nejenom několik grantů americké federální vlády, státu Delaware i armády USA, ale také státem i federální vládou garantované úvěrování.

Velmi často zmiňovanou skutečností bývá, že „vývoj“ originálního léčiva stojí okolo jedné miliardy dolarů. Bývá to dáváno do souvislosti s tím, že originální léčiva (tedy ta, co požívají ještě jistou úroveň patentové ochrany) musí být drahá, aby byla umožněna další životaschopnost firem, které je vyvíjejí. Toto číslo víceméně hrubým odhadem mediánu potvrzují i některé publikace, jedna nedávno vyšla v časopise Americké lékařské asociace¹. I přesto lze o tomto čísle říci, že je mýtické, a to hned z několika důvodů. Tím hlavním je, že většinu (zhruba 80 %) započtených nákladů představují náklady na klinické testování kandidátních léčiv a riziko neúspěchu v jedné z fází klinického testování. Náklady samotného klinického testování jsou ale jen z poloviny tvořené kompenzací za vlastní odbornou práci (podávání léků zdravým dobrovolníkům či pacientům a sledování a hodnocení jejich účinků, jak zamýšlených, tak vedlejších), materiálním nákladům a kompenzacemi dobrovolníkům a pacientům. Druhá polovina jsou náklady na právní služby (všechny smlouvy, licenční ujednání, formuláře pro dobrovolníky či testované pacienty, zabezpečení autorských práv), pojištění (pro případ, že něco selže) a úvěrování (úroky z úvěrů na vše shora zmíněné). Pokud tedy budeme pro vývoj nové léčivé látky počítat průměrně s jednou miliardou amerických dolarů, šlo 200 milionů z této miliardy na vznik kandidátního léčiva a 400 milionů pak na sázky různých soukromých subjektů (bank, pojišťoven, právních kanceláří) na (ne)úspěch takového kandidáta.

Z výše uvedeného plyne očividný nepoměr mezi vlastním vědeckým vývojem (tedy tím, co by většina odborníků nazvala „výzkumem“) a, řekněme, administrativou celého procesu. A ten nepoměr se stane o mnoho větším, když zohledníme historické souvislosti. Pokud počátky systematického vývoje léčiv položíme někam do 80. let 19. století, dojdeme k tomu, že od té doby do dneška prožily ve farmaceutickém výzkumu své kariéry desetitisíce či spíše statisíce vědců. Drtivá většina z nich nikdy nevytvořila látku, která by se dostala alespoň do první fáze klinického testování. Většina z nich ale byli tvrdě pracující lidé, kteří za práci dostávali zaplaceno. Jejich práce navíc vyžadovala jistý rozpočet na materiál a přístroje. A rozpočet musel počítat i s výplatou pro pomocný personál laboratoří, v nichž je po­tře­ba také topit a svítit. To všechno bylo a je z drtivé většiny financováno z veřejných peněz.

Pokud bychom se za posledních bezmála 150 let pokusili vyčíslit všechny náklady a po zohlednění inflace je vydělili počtem léčiv, která se dostala do klinické praxe, dojdeme k částce výrazně vyšší, než je 200 milionů dolarů na jedno používané léčivo. A pokud bychom chtěli být ještě rigoróznější, museli bychom se pokusit vyčíslit i výzkum, který nebyl primárně zaměřený na léčiva, ale poskytl důležité teoretické či technické znalosti, aby byl výzkum léčiv umožněn.

Oněch „pouhých“ 200 milionů dolarů, které slouží k získání kandidátních látek je „sleva“, kterou dostávají farmaceutické společnosti tím, že už mají předvýběr učiněný výzkumem veřejným. Tak jako společnost Astellas, která koupila Ganymed (spin-off univerzit v Mohuči a Curychu). Pokud se z kandidátních léčiv Ganymedu dostane do terapie okolo pěti látek, bude to pro ni investice veskrze průměrná, avšak náklady obou univerzit na vývoj byly rozhodně mnohem vyšší.

A je tu i druhá námitka proti mýtu jedné miliardy. Miliarda dolarů je astronomicky znějící suma. Málokdo si umíme tak obrovské množství peněz představit, v České republice jsou asi jen jednotlivci (a asi ne lékárníci), kteří takovou sumu viděli napsanou někde v rozhraní elektronického bankovnictví (či na výpisu z účtu). Přesto jsou to drobné. Ekonomická kategorie farmaceutických „blockbusterů“ zahrnuje léčiva, která alespoň jeden rok vydělají právě miliardu dolarů. V roce 2022 bylo takových léčiv přes 170 (tři roky předtím 35). Pro rok 2023 ještě nejsou data plně k dispozici, avšak očekává se, že jejich počet překročí 200.

Nejlepší z nich překonají za rok miliardu dolarů i dvacetkrát, v mediánu pětkrát. A je důležité mít na paměti, že i léčivo, které není blockbuster a vydělá „pouhých“ 300 milionů dolarů, znamená zhruba tříletou návratnost investice, pakliže byly náklady na jeho vývoj okolo mediánu. To je investiční riziko, které i nejpřísnější banka zhodnotí jako nízké. Navíc je vše nutné vidět v kontextu, že faktickými zdroji zisků léčiv jsou v naprosté většině znovu nějaké formy veřejných peněz. Například české zdravotní pojištění, britská NHS, nebo americké programy MediCare či MedicAid. Tedy daňoví poplatníci znovu platí za léčiva, na jejichž vývoj do značné míry svými daněmi přispěli. Zdá se, že vedlejším produktem současného systému vývoje léčiv je skryté „privatizování“ nemalé části veřejných prostředků.

Samozřejmě to nepíšu, protože si myslím, že je třeba zrušit originální (ba i ten generický, ony od sebe ve skutečnosti nejdou rozeznat, viz článek Standy Havlíčka v čísle 2/24) farmaceutický průmysl. Soukromý aspekt vývoje léčiv je potřebný a vývoj řízený incentivou výdělku je zpravidla efektivnější než ten, který je činěn z čistě akademického zájmu. Chci ale zdůraznit, že spravedlivější distribuce peněz zpět do veřejných rozpočtů (ideálně těch na výzkum a vývoj) by v konečném důsledku pomohla všem. A řešení není tak daleko, jak se zdá. Některé dobré praxe byly zavedeny právě v souvislosti s „anti­covi­do­vými“ Projekty Lightspeed (Německo) a Warpspeed (USA, tam musí mít všechno rychlejší). Další alternativou je britská nadace LifeArc při Medical Research Council, ta si bere „desátek“ od farmaceutických společností, které mají zájem spolupracovat na jejích projektech a spoluvlastní některé patenty (mimo jiné na zmiňovanou Keytrudu, jeden z nejvýdělečnějších blockbusterů vůbec). Jenže takovéto iniciativy by měly být spíše na mezinárodní úrovni, a rozhodně ne na bázi dobrovolnosti. Vzhledem k současným trendům ve farmaceutickém průmyslu se k nějakému podobnému řešení lidstvo bude muset uchýlit, jinak začnou být zdravotnické a veřejné výzkumné rozpočty neudržitelné. Do té doby nezbývá doufat, že většina špiček farmaprůmyslu budou lidé jako manželé Şahinovi, kteří budou zpět do (skutečného) vývoje opravdu vracet většinu zisků dobrovolně. A ne jak to bývá obvyklé, že většina zisků putuje do hedgeových fondů a dalších investičních produktů a v ko­nečném důsledku na konta lidí, kteří ani nejsou zdravotníci.

¹ Wouters OJ, McKee M, Luyten J. Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018. JAMA. 2020 Mar 3;323(9):844–853.

Dan Cvejn