Příběh peptidu a hnědého psa

Kulturní války, častokrát hloupé a zbytečné či přemrštěně reagující, se zdají být specifikem naší doby. Jisté okolnosti, zejména mediální krajina s dominantní rolí sociálních sítí, sice unikátní jsou, ale na samotném obsahu těchto sporů nic unikátního není.

Jako by z oka vypadl těm současným, se jeden ze skandálů začal na University of London odehrávat před 121 lety, 2. února 1903. Dvě hvězdy tehdejšího fyziologického výzkumu, Lord Ernest Henry Starling a Sir William Maddock Bayliss, tehdy už několik let na psech zkoumali funkci slinivky břišní. Na psech proto, že je mohli snadno získat. Od londýnské policie a několika zvířecích útulků vykupovali toulavé psy a psy určené k utracení a na takto získaných zvířatech prováděli experimentální operace a vivisekce. V průběhu roku 1902 se jim podařilo prokázat, že elektro­stimulovaná slinivka břišní u zvířat uvolňuje do krve chemickou látku, polypeptid, pro který se později vžil název sekretin – historicky první izolovaný hormon slinivky břišní. Lord Starling později na základě objevu sekretinu a dalšího objevu kolegů z University of London, Olivera a Sharpey-Schäfera, – katecholaminu z dřeně nadledvin později nazvaného adrenalin – navrhne signální molekuly v těle nazývat hormony (z řeckého ὁρμῶν – hórmon; vzrušovat, dráždit, uvádět do pohybu).

Onen nešťastný únorový den roku 1903 chtěli Starling a Bayliss předvést své závěry širšímu publiku, zejména studentům medicíny a veteriny. Uspořádali veřejnou vivisekci voříška hnědé srsti vážícího asi 6 kg, křížence teriéra, kterého předtím opakovaně operovali. Jenže se staly tři věci.

Zaprvé vivisekce selhala, přetížený organismus opakovaně ope­rovaného „hnědého psa“ nevykazoval očekávané reakce. ­Za­druhé přenechal znechucený Bayliss ukončení vivisekce (a usmrcení zvířete) studentovi (mimochodem pozdějšímu laureátovi Nobelovy ceny Henry Daleovi), který si nepočínal úplně lege artis. A hlavně zatřetí, vivisekci „infiltrovala“ skupina švédských studentek – sufražetek, které následně rozpoutaly skandál. Několik následujících let pak plnily titulní strany britských novin hádky zastánců vivisekcí a jejich odpůrců.

Takzvaná „Aféra hnědého psa“ (Brown Dog Affair) měla soudní dohru, na její téma opakovaně zasedal britský parlament, který s cílem stanovit pravidla ohledně etiky experimentování na zvířatech postupně zřídil tři parlamentní komise. Hnědému psovi byla vztyčena, stržena a znovu vztyčena socha. Bayliss a Starling měli načas zakázáno přednášet studentům a aférou inspirovaný Mark Twain napsal povídku Příběh psa (A Dog’s Tale). Na titulních stranách novin přebila Aféru hnědého psa až tragédie Titanicu v roce 1912 a později události 1. světové války. Ve vědeckém světě se ale Aféra hnědého psa vepsala na mnohem delší dobu a jejím vlivem zůstávala hormonální funkce sekretinu dlouho stranou zájmu seriózních vědců. Později izolované pankreatické hormony inzulin (1916) a glukagon (1922) získaly víc vědecké pozornosti a byly považovány za metabolicky důležitější.

Teprve ve 30. letech 20. století se znovu odvážil někdo zkoumat Starlingovu domněnku, že epitel tenkého střeva secernuje vlastní hormony, podobně jako sekretin peptidi ckého charakteru. Ukázalo se, že v tomto byl Starlingův instinkt správný a roku 1932 publikoval Belgičan Jean La Barre pozorování, že intravenózní injekce z extraktů duodena a jejuna vede k hypoglykemické reakci. Látku, kterou extrahoval, nazval intestinálním (či intraintestinálním) sekretinem – inkretinem.

Po druhé světové válce se ukázalo, že inkretin není jednou látkou, ale směsí minimálně dvou chemických individuí. Po jejich izolaci v 70. a 80. letech získaly názvy GIP (gastrický inhibiční polypeptid; 1971) a GLP-1 (glukagon-like peptide; 1980), přičemž se o další desítce střevních polypeptidů uvažuje jako o poten­ciálních inkretinech.

S objevy konkrétních chemických individuí a objevy jejich receptorů (vesměs GCPR typů) měla fyziologie hotovo a nastoupila farmakologie. La Barrovo pozorování odkrylo potenciál agonistů GLP-1 receptorů. Nová antidiabetika jsou mezi nejhledanějšími a nejžádanějšími léky od 2. poloviny 20. století. Cokoli jen trochu slibuje antidiabetické působení, je ze strany farmaceutických společností bráno jako slibná investice. Jenže hledání agonistů GLP-1 receptoru (GLP-1R) není nic jednoduchého. Na rozdíl od většiny receptorů peptidických hormonů totiž jejich ligand nasedá na receptorové místo nikoli jen svým fragmentem (např. několika aminokyselinami), ale takřka jako celý peptid (o třiceti aminokyselinách). Navíc se ukazuje, že důležitá je i konformace samotného peptidu. Jedná se pravděpodobně o evoluční adaptaci chránící něco tak důležitého, jako je regulace krevní hladiny glukózy, příjem potravy či vstřebávání živin, před náhodným ovlivněním nějakým nahodilým nízkomolekulárním přírodním toxinem.

Dlouhou dobu to proto vypadalo, že se kromě nativního GLP-1 nepodaří najít spolehlivého agonistu GLP-1R. Samotný nativní GLP-1 přitom nemá terapeutickou relevanci, protože je substrátem dipeptidylpeptidáz (konkrétně DPP-4), které jeho biologický poločas zkracují na minuty.

Z těchto důvodů byly agonisté GLP-1R dlouho mimo dosah masové produkce a klinické praxe. Průlom nastal až v 21. století, kdy metody genového inženýrství dospěly na takovou úroveň spolehlivosti, že začalo být možné vytvářet rekombinantní druhy (typicky plísní, kvasinek či bakterií), které mohou produkovat peptidy či jejich prekurzory. Zároveň pokročila i post-syntetická chemie peptidů (chemie umožňující provádět selektivní reakce na „už hotových“ peptidech).

Farmaceutické firmy zvolily různé strategie v produkci analogů GLP-1. Jednou z prvních slibných strategií, byla tvorba rekombinantních peptidů s fragmenty albuminu (GSK), nebo lidských imunoglobulinů (Eli Lilly). Získané látky (konkrétně Albiglutid a Dulaglutid) si v současnosti pomalu klestí cestu do terapie. Další zajímavou strategií byl výzkum exendinu-4, jednoho z peptidů jedu amerického pouštního ještěra korovce ­jedovatého (Heloderma suspectum). Tento peptid, přestože z poloviny odlišný od GLP-1, dokáže aktivovat GLP-1R takřka stejně dobře jako nativní peptid a je výrazně horším substrátem pro DPP-4. Tak vznikly Exenatid (Astra Zeneca) a Lixisenatid (Sanofi). Nepřekvapivě se nejzajímavější strategií ukázala být ta nejjednodušší. Post-syntetická modifikace, konkrétně selektivní acylace lysinu v pozici 26 a výměna jedné aminokyseliny nativního GLP-1. V NovoNordisk tak vytvořili liraglutid, první skutečně komerčně úspěšný GLP-1 analog. Následné vylepšení vedlo k semaglutidu, dnes zámému pod obchodními jmény Ozempic, Rybelsus a Wegovy.

Proti ostatním antidiabetikům se analoga GLP-1 vyznačovala jednou výhodou. Ačkoliv snižovala hladinu glukózy v krvi, nezpůsobovala zvýšenou chuť k jídlu, potažmo zvyšování hmotnosti. Naopak, několik obézních těžkých diabetiků se suboptimálními stravovacími návyky začalo při klinických studiích ztrácet na váze. Obdobný efekt, nejdřív jako řetěz kazuistik, posléze jako trend zaznamenaný lékaři v klinickém a postklinickém hodnocení, a nakonec jako statisticky po­tvr­zený fakt v sérii klinických studií, se ukázal reálným. GLP-1 antidiabetika, speciálně semaglutid, se oficiálně staly „léky na obezitu“.

To samozřejmě vedlo k očekávanému vývoji: Pro „pěknou postavu na pláž“ si nechala spousta lidí, zejména ti, kteří si to mohli dovolit, předepisovat semaglutid off-label a zejména s přípravkem Ozempic se paralelně rozvinul nejenom šedý ale i úplně černý trh.

Detaily šílenství kolem Ozempicu není nutné zdlouhavě rozebírat, máme je v živé paměti. Jen pro demonstraci uvedu, že ze 149. nejvýdělečnější látky v roce 2020 se semaglutid vyhoupl na třetí nejvýdělečnější léčivo v roce 2023. Čistý zisk z jeho prodeje se vloni pohyboval kolem částky 6,7 miliard dolarů. Situaci samozřejmě nepomáhá, že tyto přípravky propaguje řada internetových influencerů, z nichž nejviditelnějším je jeden z nejbohatších lidí na planetě, Elon Musk, který impulsivně a možná nechtěně zpropagoval přípravek Wegovy, když tento ­injekční semaglutid firmy NovoNordisk registrovaný speciálně pro léčbu obezity uvedl na sociální síti jako jeden z faktorů, který mu pomohl zhubnout.

Na pozadí výše uvedeného se logicky začíná rýsovat další kulturní válka ne nepodobná Brown Dog Affair jak ve své košatosti, tak v morální nejednoznačnosti. Obezita je nesporně jednou z nemocí způsobujících největší počet zdravotních komplikací. Nezdá se tedy jako nejhorší možné řešení léčit obezitu injekcí semaglutidu. Jenže prozatím mají zmíněné přípravky charakter spíše „rekreačního“ léčiva pro ty, kteří si jej mohou dovolit. ­Naopak zdravotnické autority (včetně českého SÚKL) a pojišťovny i vzhledem k ceně těchto přípravků spíše tlačí na jejich omezování. Z USA už pronikají zprávy, že tamní pojišťovny provozují „gatekeeping“ semaglutidu a podobných GLP-1 analogů a dříve, než schválí jejich léčebné použití na obezitu, požadují po pacientech úpravu životního stylu a dodržování nějaké úrovně dietního režimu (kontrolovaného glykovaným hemoglobinem) a cvičení. To vede k paradoxní situaci, kdy jsou léčeni pacienti, kteří by se již mohli bez semaglutidu obejít, zatímco pacienti, kteří jej opravdu akutně potřebují (semaglutid i díky centrálním GLP-1R receptorům zlepšuje adherenci k dietě a obecně zdravějšímu životnímu stylu) jsou odmítáni. Zároveň vzkvétá černý trh se semaglutidem, a to zejména díky Číně, jenž v roce 2022 zrušila jeho patentovou ochranu.

Semaglutid začal v letech 2022 a 2023 tvořit až 45 % obratu fir­my NovoNordisk a stal se jejím money-makerem, podobně jako byl svého času sildenafil pro Pfizer. Celá věc má i svůj makro­eko­nomický aspekt, protože velká část růstu HDP Dánska, ve kterém NovoNordisk sídlí, byla v letech 2022 a 2023 dána právě úspěchem semaglutidu. Někteří makroekonomové dokonce ­tvrdí, že bez úspěchu tohoto jediného léčiva by bylo Dánsko v podobné hospodářské recesi jako Německo nebo Česká republika.

Ani to ještě není všechno, Velké farmaceutické společnosti, včetně firmy NovoNordisk, sice mívají široká portfolia se spoustou léčivých přípravků, přesto je jejich úspěch velice často závislý na jedné či dvou konkrétních látkách, které tvoří podstatnou část jejich celkového zisku a zároveň jsou hlavním signálem pro investory a hodnotu akcií. Taková situace často přitahuje etická pochybení, a proto bychom v tomto případě měli být obzvlášť opatrní a podezřívaví vůči „farmabráchovinám“.

Semaglutid je v současnosti nejen pro NovoNordisk látkou, jejíž úspěch je příliš důležitý pro velmi mnoho hodně důležitých lidí. Vzhledem k relativně mladému úspěchu semaglutidu a jeho nápadné podobnosti s jeho předchůdcem liraglutidem můžeme jen doufat, že NovoNordisk nebude vystaven pokušení a nedopustí opakování podobného scénáře. Kontroverze, které doprovázely schválení a používání liraglutidu, totiž vedly ke skandálům, které vyvrcholily v roce 2017 mimosoudním vyrovnáním v hodnotě těsně pod 60 miliónů dolarů. Předmětem soudních sporů tehdy bylo utajování závažných nežádoucích účinků, off-label marketing i podvody v neprospěch amerických zdravotních pojišťoven.

Daniel Cvejn