XIV. Trnité cesty vývoje léčiv – Co skrývá kůra jabloní?

Příroda je velmi moudrá a co stvoří, do sebe krásně zapadá. Jako příklad můžeme uvést mechanismus, kterým se organismus brání plýtvání glukózou – životně důležitým zdrojem energie. Jedná se o glukózové transportéry SGLT 1 a SGLT 2, které zpětně vstřebávají glukózu a brání tím energetickým ztrátám. SGLT 1 je umístěn převážně v kartáčovém lemu enterocytů tenkého střeva a doplňkově se v menší míře nachází v ledvinách, kde slouží jako pomocník hlavního přenašeče SGLT 2.

V proximálním tubulu ledvin probíhá téměř veškerá zpětná absorpce glukózy díky aktivnímu transportu přes SGLT 2. Ledviny zdravých dospělých přefi ltrují denně 160–180 gramů glukózy a do moči se vyloučí méně než 1 %. Pokud dojde k překročení renálního prahu pro zpětnou absorpci glukózy, objevuje se glykosurie, která je prvním indikátorem nastupujícího diabetu.

Jako protipól se v přírodě vyskytuje látka florizin, který je obsažen v kůře jabloní (Malus sp.) a nespecificky blokuje oba zpětné přenašeče glukózy. Zablokováním glukózových transportérů dochází k vylučování glukózy močí a významnému snížení její hladiny v krvi. Snížení hyperglykémie je terapeuticky nutné u diabetiků, proto se k ovlivnění transportérů glukózy florizinem v minulosti upřela pozornost farmaceutického výzkumu. Výsledkem byl vznik nové terapeutické skupiny – gliflozinů.

Z historie gliflozinů je důležitým mezníkem rok 1835, kdy francouzský chemik Petersen izoloval z kůry jabloně (Malus sp.) hořce chutnající látku zvanou florizin. Název pochází z řeckého spojení floiós – kůra, ríza – kořen, protože obsahovala jeho větší koncentrace. V menší míře se florizin nachází také v plodech a listech jabloní, ve stopovém množství lze jeho přítomnost také detekovat v plodech jahodníku (Fragaria), šípcích (Rosa canina) a kůře hrušní (Pyrus communis). Tyto rostliny s obsahem florizinu spojuje příslušnost k čeledi Rosaceae.

Hořká chuť extraktu z kůry jabloně připomínala chuť odvaru z chinovníku, a proto se léčebně začala používat ve stejné indikaci, jako antimalarikum. V roce 1886 byl popsáno, že podání florizinu v dávce nad 1 gram vyvolává u lidí glykosurii. Tehdy převládal názor, že florizin může vyvolat diabetes.

V 60. letech 20. století byly popsány glukozové transportéry SGLT 1 a SGLT2 a experimentálně bylo zjištěno, že florizin dokáže blokovat transport v obou z nich. Významné byly práce DeFronza a Rossetiho, kteří objasnili klinický účinek florizinu na snížení hyperglykémie u potkanů s odstraněnou slinivkou. Výsledky pokusů se staly základním kamenem snahy o využití blokace SGLT 2 v terapii diabetu.

Vzhledem k farmakologickým vlastnostem se ale florizin nejevil jako vhodný pro terapii. Překážkou byla nízká biologická dostupnost po perorálním podání a také neselektivní blokáda obou transportérů. Navíc jeho aglykon floretin inhibuje glukózový transportér GLUT 1, který je zodpovědný za přívod glukózy do tkání. Florizin se tak stal předlohou pro přípravu syntetických analogů, u kterých byla vylepšena jak biologická dostupnost, tak selektivita k ledvinnému SGLT 2.

První syntetická o-glukosidová analoga ještě vykazovala nízkou selektivitu vůči SGLT2. Teprve příprava c-glykosidových analog vedla v roce 2000 k požadovaným vlastnostem. První úspěšně připravenou molekulou byl v roce 2008 dapagliflozin, který byl o 4 roky později schválen pro léčbu diabetu v EU. Následně bylo pro stejnou indikaci v rychlém sledu schváleno použití kanagliflozinu (2013) a empagliflozinu (2014). Nejmladším přírůstkem rodiny gliflozinů je ertugliflozin, který je v EU registrovaný od roku 2018. U nás je k dispozici buď pro monoterapii (Steglatro™) nebo jako kombinace s metiorminem (Segluromet™).

Všechny výše uvedené molekuly mají požadované farmakologické vlastnosti a vysokou selektivitu k SGLT 2. V popředí zájmu jsou v současné době látky blokující současně SGLT 1 a SGLT 2, např. sotagliflozin, jehož použiti se potenciálně zvažuje v kombinaci s inzulinem u diabetu mellitu I. typu.

Glifloziny snižují glykovaný hemoglobin průměrně o 0,6–0,8 %, glykémii snižují při podání nalačno i po jídle. Důležitým doprovodným efektem léčby je také redukce hmotnosti o 2–3 kg. Jedná se zejména o úbytek tukové tkáně.

Stále ale platí, že při prvních příznacích rozvoje diabetu mellitu II. typu by zásadní roli měla hrát prevence ve formě zdravého životního stylu a změna životního stylu. Snížit přísun kalorií, vynechat alkohol a udělat si čas na pohybové aktivity… Dobře se takto radí pacientům. Otázkou je, kolik z nich se zvládne řídit těmito nefarmakologickými doporučeními? A nakolik je pak lehčí spolknout další tabletu navíc?

Nastává podzim a s ním sklizeň jablek. Doporučujme svým pacientů jedno jablko denně. ☺

Potenciál florizinu ale ještě nebyl úplně vyčerpán. V současné době jsou zkoumány jeho potenciální protinádorové účinky…

Jana MARTINÁSKOVÁ