Nově registrované látky
Kyselina obeticholová

Primární biliární cholangitida (PBC, někdy označovaná jako primární biliární cirhóza) je autoimunitní zánětlivé cholestatické onemocnění nitrojaterních žlučovodů. V patogenezi onemocnění hrají klíčovou roli cytotoxické T-lymfocyty, které aktivují eozinofily a žírné buňky. Výsledkem je granulomatózní zánět vedoucí ke snížení počtu kanálků, k vývoji fibrózy a následné cirhózy jater. Na hepatocyty působí toxicky také kumulace „neodtékajících“ žlučových kyselin. Pacienti s vysokou pravděpodobností potřebují transplantaci jater a tato diagnóza patří mezi nejčastější indikace jaterní transplantace v Evropě. Onemocnění postihuje převážně ženy středního věku (cca 90 %). Roční incidence v populaci je cca 4 / 100 000 obyvatel, prevalence v obecné populaci je 18 / 100 000, u žen nad 40 let 95 /100 000. U neléčených asymptomatických nemocných je průměrné přežití cca 16 let, u symptomatických forem cca polovina.

Prvním klinickým příznakem bývá svědění kůže, následuje zvýšená pigmentace kůže předcházející žloutenku. V dalším průběhu dominuje obraz progredující intrahepatální cholestázy se všemi důsledky: úporným svěděním, únavou, kožními xantomy, sekundární hypercholesterolémií, osteoporózou a malabsorpcí tuků, liposolubilních vitamínů, kalcia. Mala­bsor­b­ce tuků se projevuje steatorheou. Xantomy mohou způsobovat bolestivou periferní neuropatii. Přítomny jsou jícnové varixy, které mohou krvácet. PBC je diagnostikována, pokud jsou splněny 2 ze tří kritérií: 1. nález protilátek proti mitochondriím (AMA); 2. hladiny alkalické fosfatázy (ALP) překračují 1,5násobek horního limitu po více než 24 týdnů; 3. typická histologie jater. AMA jsou přítomny u více než 90 % pacientů s PBC. Vzestup bilirubinu nastává až v pokročilejších stádiích onemocnění.

Primární žlučové kyseliny vznikají v hepatocytech z cholesterolu. Jejich představiteli jsou kyselina cholová a chenodeoxycholová. Vylučují se do žluče převážně konjugované s taurinem a glycinem. Ve žluči umožňují rozpustnost cholesterolu a fosfolipidů, s nimiž tvoří micely. Ve střevě umožňují trávení a vstřebávání lipidů. Sekundární žlučové kyseliny vznikají v tlustém střevě činností bakterií. Jejich zástupci jsou kyselina deoxycholová a lithocholová. Organismus žlučovými kyselinami „šetří“, aktivně je reabsorbuje v ileu. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) se v malém množství nachází v lidské žluči, díky své hydrofilitě je téměř netoxická, stabilizuje membrány a působí jako mírný agonista nukleárních receptorů FXR (farnesoid X-aktivovaný nukleární receptor). Aktivace FXR brání importu žlučových kyselin a zvyšuje jejich vylučování z hepatocytů a snižuje syntézu žlučových kyselin inhibicí cholesterol 7alfa-hydroxylázy. UDCA je v podstatě jedinou terapeutickou intervencí PBC (kortikoidy potencují osteoporózu). Cestou s vysokým potenciálem se jeví cílenější ovlivnění FXR, první „vlaštovkou“ je kyselina obeticholová.

Farmakologické aspekty

Kyselina obeticholová je selektivní, silný agonista nukleárního receptoru FXR exprimovaného ve velkém množství v játrech a ve střevě. Je odvozená od přirozeného agonisty kyseliny cheno­deoxycholové (přidána ethylová skupina), je zhruba 100x potentnější.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 2 hodinách od perorálního podání. Jídlo nemá vliv na absorpci. Vazba na plazmatické bílkoviny je vysoká (99 %), látka je poměrně lipofilní (distribuční objem 618 litrů). Kyselina obeticholová je v játrech konjugována s glycinem nebo taurinem, je vylučována žlučí do střeva, kde většina enterohepatálně cirkuluje a jen malé množství je vyloučeno stolicí.

Klinické aspekty

Téměř 50 % pacientů léčených UDCA má suboptimální odpo­věď definovanou jako snížení ALP o více než 40 % (podle EPAR). Randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 3 POISE sledovala 217 pacientů rozdělených 1:1:1 do 3 skupin – 10 mg obeticholové kyseliny, 5 mg s možností zvýšit na 10 mg a pla­ce­ba (93 % všech pacientů ve studii užívalo UDCA). Primární sledovaný parametr byl laboratorní – procento pacientů s kom­­binací poklesu ALP o minimálně 15 % pod 1,67 násobek horního limitu normální hodnoty a normální hladiny bilirubinu po roce sledování. Do studie mohli být zařazeni pacienti s mi­ni­málně 1,67 násobkem horního limitu normální hodnoty ALP a s nadnormální hladinou bilirubinu nepřekračující 2násobek horního limitu. Primárního cíle dosáhlo ve skupinách léčených kyselinou obeticholovou 47 resp 46 % pacientů a pouze 10 % pacientů užívajících placebo. Kritika studie se týkala délky sle­dování vs. délka onemocnění, zvoleného laboratorního pri­már­ního parametru, nízkého počtu pacientů bez UDCA ve studii.

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s podáváním kyseliny obeticholové byly pruritus (56 % ve skupině 5–10 mg vs. 38 % placebo) a únava (16 % 5–10 mg, 14 % placebo). Závažnými nežádoucími příhodami trpělo 16 % léčených pacientů vs. 4 % placebo. Kyselina obeticholová je inhibitor CYP 1A2, může zvyšovat expozici např. theofylinu. Pryskyřice vázající žlučové kyseliny (colestipol) váží i kyselinu obeticholovou (nutný odstup 4 hodiny).

Léčivý přípravek obsahující kyselinu obeticholovou se jmenuje Ocaliva a vyrábí jej společnost Intercept Pharma Ltd. Počáteční dávka je 5 mg jednou denně. Na základě posouzení snášenlivosti po 6 měsících by dávka k dosažení optimální odpovědi měla být zvýšena na 10 mg jednou denně. Úhrada je navrhována pro nemocné s nedostatečnou odpovědí UDCA v kombinaci nebo v monoterapii u pacientů s PBC s nesnášenlivostí UDCA.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP