NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY

bupropion / naltrexon

Nadváha a obezita jsou definovány jako abnormální nebo nadměrná akumulace tuků, která může ohrozit zdraví. Pro dospělé definuje WHO nadváhu a obezitu pomocí parametru body mass index (BMI – hmotnost člověka v kilogramech vydělená čtvercem jeho výšky v metrech). Nadváha je dle WHO dána hranicí BMI >=25, obezita >=30 kg/m². Základní příčinou obezity a nadváhy je energetická nerovnováha mezi spotřebovanými a vydanými kaloriemi, na čemž se nejvíce podílí příjem energeticky vydatných potravin s vysokým obsahem cukrů a tuků (tzv. prázdné kalorie) v kombinaci se sedavým způsobem života.

Prevalence obezity se za posledních 35 let celosvětově zdvojnásobila. Zatímco v roce 1980 bylo obézních 5 % mužů a 8 % žen, v roce 2014 mělo nadváhu zhruba 1,9 mld dospělých, z čehož 600 milionů bylo obézních (11 % mužů, 15 % žen). V ČR je obezitou postiženo asi 25 % žen a 22 % mužů a nadváha obecně představuje potíž pro více než 50 procent dospělé populace. S průměrným BMI v populaci 27,6 kg/m² patříme mezi státy s nejtlustšími obyvateli na světě. Obezita je rizikovým faktorem celkové mortality. V meta-analýze observačních studií bylo prokázáno zvýšení rizika celkové mortality o 5 % každých 5 jednotek BMI. Křivka měla tvar J a riziko se zvyšovalo zhruba od 28 kg/m². Riziko výskytu kardiovaskulárních příhod je také zvýšené, udává se 40 % zvýšení rizika na každých 5 jednotek BMI, křivka má opět tvar J a riziko se zvyšuje zhruba od BMI 27 kg/m². Obezita je součástí definice metabolického syndromu, kdy také dochází k dysbalanci glykémie, triacylglycerolů s cholesterolem (=dyslipidémie) a ke zvýšení krevního tlaku. Tyto rizikové faktory se nazývají „smrtící kvarteto“. Obezita je v tomto případě definována obvodem pasu (94 cm muži, 80 cm ženy). Obezita zvyšuje riziko výskytu mnoha typů nádorů. Wolin et al. 2010 zmiňují, že je zodpovědná za 14 % onkologických úmrtí u mužů a 20 % u žen, čímž se řadí na druhé místo za kouření. Obezita také negativně interaguje s psychikou, obézní lidé mají o 55 % vyšší riziko rozvoje deprese, a lidé v depresi naopak mají zvýšení rizika rozvoje obezity o 58 %.

Farmakoterapie obezity je z mnoha pohledů „výzva“. Vysoká prevalence a chronicita obezity vede k masivnímu užívání léčivých látek, což zvyšuje riziko výskytu vzácných nežádoucích účinků. Často je mechanismus účinku „aktivující“ (sympatomimetika, termogenní farmaka), což může přitížit již obezitou zatíženému kardiovaskulárnímu systému. Za jídlo je také organismus vnitřně odměňován, antiobezitika odměnu snižují nebo dokonce „dietně vychovávají“ – orlistat. Nepomáhá ani nálepka „life-style léčivo“ bez úhrad z veřejných zdrojů a nutnost kombinace se „zatěžujícími“ dietními režimy a cvičením. Několik látek bylo staženo z trhu (např. fenfluramin – chlopenní vady, rimonabant – psychické NÚ, sibutramin – kardiovaskulární NÚ). Registrační autority vyžadují průkaz kardiovaskulární bezpečnosti, což zvyšuje náklady na výzkum.

Farmakologické aspekty

Fixní kombinace naltrexonu s bupropionem patří mezi anti­obezitika ovlivňující příjem potravy působením na neuropřenašeče CNS, kde vedou k útlumu pocitů hladu nebo zvyšují pocit sytosti. Bupropion je slabý inhibitor neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Naltrexon je antagonista μ-opioidních receptorů. Bupropion stimuluje v nucleus arcuatus hypothalamu neurony pro-opiomelanokortinu (POMC), které uvolňují hormon stimulující alfa melanocyty (α-MSH), který se váže a stimuluje postsynaptické receptory melanokortinu 4. POMC neurony signalizují potřebu snížit/ukončit příjem potravy ve stavu sytosti, přirozeně jsou aktivovány leptinem a inzulinem. Pokud se uvolní α-MSH, neurony POMC zároveň uvolňují β-endorfin, endogenního agonistu μ-opioidních receptorů. Vazba β-endorfinu na μ-opioidní receptory v neuronech POMC zprostředkovává negativní zpětnovazební smyčku k neuronům POMC, což vede k poklesu uvolňování α-MSH. Blokování uvedené inhibiční zpětnovazební smyčky naltrexonem je navrženo k usnadnění silnější a déle trvající aktivace neuronů POMC a tím zvýšení účinků bupropionu na energetickou rovnováhu.

Naltrexon a bupropion jsou velmi dobře absorbovány (>90 %), nicméně kvůli efektu prvního průchodu játry dosáhne systémové cirkulace pouze 6 procent naltrexonu. Obě látky jsou lipofilní (distribuční objem naltrexon/bupropion je 5697 resp. 880 litrů). Naltrexon je metabolizován dehydrogenázami na aktivní metabolit 6-beta-naltrexol. Bupropion je částečně metabolizován CYP2B6 na hydroxybupropion. Vylučování probíhá především močí. Biologický poločas naltrexonu je 5 hodin, bupropionu 21 hodin.

Klinické aspekty

Klinickou účinnost kombinace naltrexonu a bupropionu na snížení hmotnosti zkoumaly čtyři multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 zahrnující 4536 subjektů randomizovaných do skupin s kombinací naltrexon/bupropion (NB) nebo s úpravou životního stylu. Při vstupu do studií mělo 25 % subjektů hypertenzi, 33 % hladinu glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, 54 % dyslipidémii, průměrný věk byl 46 let, 83 % tvořily ženy, střední hodnota BMI byla 36 kg/m² a střední obvod pasu byl 110 cm. Průměrný rozdíl ve snížení hmotnosti mezi skupinami při dávkování NB 32/360 mg/den byl zhruba 5 % výchozí tělesné hmotnosti, přičemž pokles hmotnosti záležel na délce podávání (celý rok ve studiích vydržela zhruba polovina subjektů v obou skupinách), na intenzitě behaviorálního režimu a na onemocnění diabetem (nižší efekt). Pokud subjekty vydržely rok léčby NB, polovina diabetiků a více než 2/3 nediabetiků zhubly o více než 5 % své výchozí hmotnosti. Interim analýza výsledků studie Nissen et al. přinesla informaci o kardioprotektivním účinku kombinace NB.

Nejčastějšími nežádoucími účinky NB jsou nauzea, zácpa, zvracení, závrať a sucho v ústech. Nicméně podávání NB má celou řadu kontraindikací zahrnující např. analgetickou léčbu opiáty, léčbu inhibitory MAO, epileptické záchvaty v anamnéze, diagnózu bulimie nebo nekontrolované hypertenze (blíže vizte SPC). Bupropion a jeho metabolity jsou inhibitory CYP 2D6.

Léčivý přípravek obsahující kombinaci naltrexonu s bupropionem se nazývá Mysimba a dodává jej společnost PharmaSwiss. Balení obsahuje tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující 8 mg naltrexonu a 90 mg bupropionu (ve formách hydrochloridu). Dávkování se vždy po týdnu zvyšuje do cílové dávky 4 tablet denně. Léčivý přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění, jeho průměrná cena v lékárně se pohybuje kolem 2 950 Kč za balení (mzcr.cz). Od října 2016 máme tedy opět k dispozici centrálně působící dlouhodobé anorektikum (orlistat působí periferně a fentermin lze podávat max. 3 měsíce).

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP