Trnité cesty vývoje léčiv XVII.

Historie léčby hypercholesterolemie aneb tajemství modrozelené plísně

Z fyziologického hlediska je cholesterol nezbytná látka, kterou naše tělo získává z potravy a zároveň ji dokáže syntetizovat. Chybnou životosprávou přijímáme více cholesterolu, než potřebujeme, proto ve zvýšené míře cirkuluje v krvi. Nadbytečný cholesterol se váže na stěny cév, tvoří aterosklerotické pláty, čímž zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Vysokou hladinu cholesterolu si ve velké míře zapříčiňujeme sami, nicméně existuje část populace, která má hypercholesterolemie předurčenou geneticky. Familiární hypercholesterolemie postihuje přibližně jednoho z 250 jedinců obecné populace. Snaha vědců a lékařů najít léčbu pro tuto skupinu pacientů významně přispěla k objevů léčivých látek snižujících hladinu cholesterolu v krvi. Díky léčbě statiny, správně vastatiny, v současnosti profitují z léčby hypercholesterolemie i lidé bez dědičné predispozice.

Cholesterol byl poprvé izolován ze žlučových kamenů v roce 1784 a fascinoval vědce z mnoha oblastí vědy a medicíny. Nobelovu cenu za výzkum týkající se biosyntézy a regulace metabolismu cholesterolu a mastných kyselin získali v roce 1964 Konrad Bloch a Feodor Lynen.

Milníkem ve výzkumu cholesterolu byl rok 1973 a zjištění, že buňky exprimují receptory, které zprostředkovávají absorpci částic obsahujících cholesterol (tzv. lipoproteiny s nízkou hustotou). Také bylo prokázáno, že základním mechanismem těžké dědičné familiární hypercholesterolemie je úplný nebo částečný nedostatek těchto tzv. LDL receptorů. Dvojice výzkumníků Michael Brown a Joseph Goldstein obdržela v roce 1985 za výzkum cholesterolu také Nobelovu cenu, konkrétně to bylo za popsání regulace metabolismu cholesterolu.

Studie s pacienty trpícími familiární hypercholesterolemií představují základní kameny pro současné znalosti o meta­bo­lismu cholesterolu a výzkum pánů Browna a Goldsteina vedl k novým přístupům k léčbě a prevenci aterosklerózy.

O objev prvního přírodního statinu se zasloužil japonský biochemik Akira Endo, který věnoval velké úsilí hledání látek inhibujících enzym HMG-CoA reduktázu. Podle jeho slov mu inspirací pro výzkum byla Flemingova autobiografie a celoživotní fascinace plísněmi. V roce 1973 Akira Endo izoloval z plísně Penicillium citrinum (Štětičkovec citronový) látku, kterou nazval compactin (mevastatin). Compactin vykazoval velmi slibný potenciál k inhibici HMG-CoA, ale jeho výzkum byl málem zastaven, protože při opakovaném podání laboratorním krysám nevykazoval předpokládaný vliv na snížení krevního cholesterolu. Naště stí společnost Sankyo podpořila pokračování výzkumu compaktinu, jelikož při studiích na jiných experimentálních zvířatech byla jednoznačně prokázána účinnost compactinu na snížení krevního cholesterolu.

Díky velmi slibným závěrům ze studií in vitro a experimentům na zvířatech bylo přistoupeno k prvnímu podání compactinu lidem. V roce 1978 byl podán compactin v denní dávce 500 mg 18leté pacientce s těžkou familiární hypercholesterolemií. Hodnoty sérového cholesterolu poklesly o 30 %, po 14denním podávání ale bohužel došlo ke zvýšení jaterních transamináz a u pacientky byla pozorována svalová dystrofie. Po vysazení compactinu nežádoucí účinky vymizely. V další fázi výzkumu bylo sníženo dávkování compactinu na 200 mg denně, ani po pěti měsících léčby však nedošlo ke snížení sérového cholesterolu na očekávánou hladinu. Léčba však měla prokázaný vliv na redukci xantomů, kožních útvarů doprovázejících familiární hypercholesterolemii. Studie s compaktinem pokračovala za použití snížených dávek na rozsáhlejším vzorku pacientů, u kterých se potvrdila redukce sérového cholesterolu v průměru o 30 % bez závažných nežádoucích účinků.

Přesto společnost Sankyo ukončila další studie compaktinu a předala celý projekt společnosti Merck Research Laboratories. Pod vedením Alfreda Alberta se tým výzkumníků pustil do hledání vlastních statinů a v únoru 1979 byl z plísně Aspergillus terreus (Kropidlák zemní) izolován statin po chemické stránce velmi podobný compaktinu. Nová látka dostala jméno mevinolin, k přejmenování na lovastatin došlo až později. Shodou okolností, a nezávisle na Albertsově objevu, identifikoval ve stejném roce Akira Endo látku monacolin K, u které bylo pozdějšími analýzami potvrzeno, že je shodná se strukturou mevinolinu.

Klinické studie s lovastatinem zahájila společnost Merck v dubnu 1980 a jejich výsledky zvedly úsilí o chemickou úpravu přírodních statinů za účelem syntézy účinnějších derivátů. Vědci ve společnosti Merck z lovastatinu syntetizovali analog esteru postranního řetězce, obecně známý jako simvastatin. Má 2,5krát vyšší účinnost při inhibici aktivity HMG-CoA reduktázy.

V září 1987 byl lovastatin schválen FDA a se stal prvním komerčním statinem. V průběhu dalších let bylo na trh zavedeno šest dalších statinů; dva polosyntetické, simvastatin a pravastatin, a čtyři syntetické, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin a pitavastatin.

V nedávné době rozšířily portfolio látek na snížení krevního cholesterolu léčiva ze skupiny monoklonálních protilátek, inhibitory proproteinových konvertáz subtilizin/kexinového typu (zkráceně PCSK9). Inhibice PCSK9 zvyšuje expresi recyklovaných LDL receptorů zejména na povrchu jaterních a střevních buněk. Ke klinickému využití byly v roce 2015 v EU schváleny léčivé látky: alirocumab (SANOFI/REGENERON), evolocumab (AMGEN) a bokocizumab (Pfizer).

Vývoj léčby hypercholesterolemie sice pokračuje mílovými kroky dále, ale my bychom si v rámci prevence kardiovaskulárních onemocnění měli hlídat svoje kroky, aby jich za den bylo dostatek. Také nesmíme opomenout základní dietní doporučení, která vedou ke snížení cholesterolu a připomínat je sobě i svým pacientům. A také je dodržovat…

Otázka:

Odkud získal Akira Endo plíseň Penicillinum citrinum?

Správné odpovědi můžete posílat na: jmartinaskova@seznam.cz

Správná odpověď z čísla 3/2021, strany 28–29, Z historie chlorpromazinu a klozapinu: Promethazin.

Jana MARTINÁSKOVÁ