Nově registrované látky

Reslizumab

Bronchiální astma (AB) je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek, spojenými s jejich hyperreaktivitou (BHR) a variabilní, často reverzibilní, obstrukcí. Symptomy se liší ve frekvenci a závažnosti a zahrnují pískoty, dušnost, tíži na hrudi, tvorbu sputa a kašel. Tyto příznaky mohou mít mnoho spouštěcích faktorů, mezi které patří zejména vlivy životního prostředí, jako je expozice alergenu nebo dráždivým noxám ve smyslu znečištění ovzduší a změn počasí, v souvislosti s jednotlivými nemocnými se pak mezi spouštěče řadí zejména cvičení, virové infekce dýchacích cest, hormonální změny a stres. Prevalence astmatu vzrůstá, zatímco v roce 2007 bylo dispenzarizováno 260 tisíc pacientů, v roce 2017 to bylo již 310 tisíc pacientů. Dle doporučení GINA by závažnost astmatu měla být hodnocena teprve zpětně po několika měsících pravidelného užívání kontrolující léčby, a to na základě úrovně léčby potřebné pro dosažení kontroly symptomů a exacerbací. Exacerbace je definována jako akutní či subakutní zhoršení symptomů a/nebo funkce plic nad rámec běžného kolísání, trvající minimálně dva dny a vyžadující změnu léčby; nutnost podání nebo navýšení léčby systémovými kortikosteroidy na dobu tří a více dnů znamená těžkou exacerbaci.

AB je možné dělit podle základního fenotypu na Th2 high a Th2 low astma. Th2 high astma zahrnuje eozinofilní alergické astma, které vzniká v dětství a obvykle se pojí s alergickými komorbiditami, a eozinofilní astma nealergické, které vzniká ve středním věku a alergologické vyšetření bývá negativní. U alergického eosinofilního fenotypu podněcují alergeny aktivaci dendritických buněk, které interagují s Th2 lymfocyty. Tyto buňky uvolňují klíčové působky IL-4, IL-13 a IL-5, kterými aktivují B lymfocyty produkující IgE, žírné buňky a atrahují eozinofily do cílové tkáně. U nealergického eosinofilního astmatu byl popsán další typ buněk, tzv. innate lymphoid cells 2 (přirozené lymfoidní buňky, ILC). Tyto buňky jsou schopny obdobné produkce prozánětlivých cytokinů včetně IL 4, IL 5, IL 9 a IL 13 jako Th2 lymfocyty, ale bez kontaktu s alergenem. Spouštěči jsou spíše mikroby a znečištěné ovzduší. Minimálně u třetiny pacientů převažuje tzv. Th2 low typ non-eozi­nofilního nealergického astmatu, který bývá spojen s nadváhou, jinými komorbiditami, ženským pohlavím, začíná také v dospělosti a spouštěči jsou také mikroby, znečištění či oxidativní stres. Klíčovou úlohu v rozvoji tohoto fenotypu mají lymfocyty Th1. Pro non-eozinofilní astma je významné zejména zvýšení koncentrace IL 8 v dýchacích cestách, IL 5 a IL 13 jsou exprimovány minimálně.

Léčba AB je vedena v pěti krocích. Snahou je kontrolované astma při co nejnižším dávkování léčivých látek. V prvním kroku se podává jen rychle účinkující beta2-mimetikum (SABA – salbutamol, fenoterol, terbutalin). Pokud nedojde k úplné kontrole astmatu, následuje k SABA inhalační kortikosteroid v nízkých dávkách. Dalším krokem je přidání dlouhodobě působícího beta2-mimetika (LABA – formoterol, salmeterol) nebo zvýšení dávky inhalačního kortikosteroidu (samostatně). V dalším kroku je již nutná střední nebo vysoká dávka inhalačního kortikosteroidu v kombinaci s LABA. Přidat se mohou antileukotrieny, retardovaný theofylin nebo tiotropium. Posledním krokem je přidání perorálních kortikosteroidů nebo u Th2 high AB biologická léčba (omalizumab, mepolizumab, reslizumab, dupilumab).

Farmakologické aspekty

Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG4, κ) proti lidskému interleukinu-5. IL-5 je klíčový cytokin zodpovídající za diferenciaci, zrání, migraci a aktivaci lidských eozinofilů. Reslizumab se specificky váže na IL-5 a interferuje s vazbou IL-5 na receptory pro IL-5 na buněčném povrchu, tím blokuje jeho biologickou funkci; v důsledku toho je přežívání eozinofilů zkráceno a jejich aktivita snížena.

Biologická dostupnost reslizumabu je 100%, neboť je podáván intravenózní infuzí. Reslizumab má distribuční objem přibližně 5 l (zůstává v cévách), předpokládá se odbourávání enzymovou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny. Clearance reslizumabu je přibližně 7 ml/h. Poločas eliminace reslizumabu je přibližně 24 dní.

Klinické aspekty

Účinnost a bezpečnost reslizumabu zkoumaly dvě studie fáze III trvající 1 rok. Zahrnuti byli pacienti s Th2 high AB (eozinofily v krvi >400/μl) a se středními nebo vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (≥ 440 µg flutikason-propionátu). Pacien­tům bylo podáno buď 13 dávek placeba nebo reslizumabu (3 mg/kg) vždy jednou za 4 týdny. Poolovaná analýza dat populace spadající do stupně GINA 4 a 5 v rámci studií 3082 a 3083 ukázala významné snížení roční míry exacerbací o 56 % (1,95/rok vs. 0,85/rok) ve srovnání se standardní léčbou samotnou.

Nežádoucí účinky léčby reslizumabem byly obdobné jako u placeba a zahrnovaly zhoršení symptomů astmatu (placebo 52 % vs. reslizumab 40 % studie I resp. 29 % studie II), infekce horních cest dýchacích (13–16 % placebo, 3–7 % reslizumab). Ukončení léčby během studie bylo minimální (<4 %), což naznačuje velmi dobrou snášenlivost léčby.

Léčivý přípravek obsahující reslizumab se jmenuje Cinqaero a na trh do ČR jej dodává společnost Teva. Reslizumab se podává v intravenózní infuzi jednou za 4 týdny. Dávkování je závislé na hmotnostních intervalech, nicméně přibližně kopíruje 3 mg/kg
tělesné hmotnosti. Úhrada byla stanovena jen u dospělých ­pacientů s nejméně 400 eozinofily/μl v periferní krvi a s nejméně čtyřmi exacerbacemi v minulém roce nebo s perorálními kortikosteroidy v dávce ekvivalentu 5 mg prednizonu či vyšší po dobu nejméně půl roku před zahájením léčby. Roční léčba průměrně hmotného pacienta by měla stát do 300 tisíc Kč
(26 lahviček po JUHR 9,5 tis. Kč).

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.