Nově registrované látky

Pirfenidon

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je chronická progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie. Vzniká mezi 50–70. rokem života. Onemocnění se klinicky projevuje chronickou námahovou dušností, kašlem, únavou a postupným poklesem schopnosti dělat běžné denní činnosti. U 75 % pacientů se vyskytují paličkovité prsty nebo jsou slyšitelné krepitace. Diagnóza je činěna pomocí počítačové tomografie s vysokou rozlišovací schopností nebo biopticky, kdy je nalézán obraz tzv. obvyklé intersticiální pneumonie. K rizikovým faktorům vzniku se řadí kouření, dlouhodobá expozice prachům, virová onemocnění, některé studie upozorňují na příspěvek gastroezofageálního refluxu. Prognóza onemocnění je závažná. Průměrná doba přežití od diagnózy je 2–3 roky. Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, nicméně u 5–10 % pacientů je pozorována rychlá progrese s výskytem akutních exacerbací. V USA je prevalence onemocnění odhadována na 30 případů/100 000 obyvatel, incidence na 10/100 000. Údaje z ČR odhadují incidenci onemocnění na 1/100 000.

Pokroky v léčbě umožnily nedávné objevy v patofyziologii onemocnění. Bazální membrána alveolu je tvořena epiteliálními buňkami, které se dělí na pneumocyty I. a II. typu. Pneumocyty I. typu tvoří 95 % povrchu alveolu, jsou metabolicky aktivní, na svém povrchu nesou receptory pro různé substance, jsou terminálně diferencované a nedělí se. Pneumocyty II. typu tvoří surfaktant, umožňují transepiteliální pohyb vody, zastávají funkci antigen prezentujících buněk a mají schopnost proliferace, čímž regenerují alveolární epitelie po plicním poškození. Reparace škod v alveolech tedy neprobíhá množením pneumocytů I. typu, ale proliferací pneumocytů II. typu. Předpokládá se, že ke vzniku IPF přispívá dlouhodobé poškozování a následná apoptóza pneumocytů I. typu působením rizikových faktorů. Reparační procesy jsou posléze řízeny pneumocyty II. typu, jež ale produkují profibrotické cytokiny/růstové faktory (transformující růstový faktor β1 –⁠ TGFβ1, růstový faktor z krevních destiček –⁠ PDGF, tumor nekrotizující faktor α –⁠ TNF-α, interleukiny 4 a 13…), jež stimulují fibroblasty a myofibroblasty syntetizující proteiny ­extracelulární matrix (plus uvolňují další růstové faktory, cytokiny, integriny, oxidanty) a vedou v konečném důsledku k abnormální fibrogenezi a zjizvení tkáně. V důsledku těchto procesů se snižuje kapacita plic a snižuje prostupnost stěny plicního sklípku pro plyny.

Léčbu IPF lze rozdělit na farmakologickou kauzální (pirfenidon, nintedanib), farmakologickou podpůrnou (N-acetylcystein, některé PPI, opiáty, oxygenoterapie), operační (transplantace plic) a na pomocnou nefarmakologickou (rehabilitace).

Farmakologické aspekty

Mechanismus účinku pirfenidonu je znám pouze částečně. Pirfenidon snižuje proliferaci fibroblastů a produkci proteinů a cytokinů spojených s fibrózou pravděpodobně inhibicí účinku TGFβ1 a PDGF cestou blokády nukleární translokace intracelulárních signálních proteinů SMAD.

Ačkoli jídlo snižuje AUC o 15 %, je doporučováno podání s jídlem z důvodu nižšího počtu nežádoucích účinků. Biologická dostupnost nebyla stanovena. Zdánlivý distribuční objem je 70 litrů, vazba na plazmatické bílkoviny není klinicky významná (55 %). 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno CYP1A2. ­Eliminační poločas byl 2,4 hod, vylučování probíhá převážně močí (80 %) ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu.

Klinické aspekty

Účinnost pirfenidonu u pacientů s IPF byla studována v randomizovaných studiích fáze 3: CAPACITY 04, CAPACITY 06 a ASCEND. Ve studiích CAPACITY byla primárním cílovým parametrem změna usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu, v případě studie ASCEND bylo primárním sledovaným parametrem procento pacientů s kombinací poklesu FVC o 10 % nebo úmrtí v 52. týdnu. Dávkování v léčebných větvích bylo obdobné –⁠ 2 403 mg/den. Ve studii CAPACITY 04 bylo sledováno v 72. týdnu studie snížení FVC o 8 % v léčebné skupině a o 12,4 % ve skupině placeba. Ve studii CAPACITY nebyl tento parametr rozdílný (-9 % pirfenidon vs. -9,6 % placebo). Ve studii ASCEND bylo procento pacientů s poklesem FVC o >10 % nebo zemřelých 16,5 % v léčebné skupině a 31,8 % ve skupině placeba. Ve sdružené analýze všech tří studií bylo v týdnu 52 sníženo riziko úmrtí o 48 % (HR: 0,52, 95% CI: 0,31–0,87).

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem v dávce 2 403 mg/den v porovnání s placebem byly nevolnost (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 % oproti 5,0 %), fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %). Gastrointestinální potíže lze zmírnit podáváním s jídlem. Je třeba pacienty upozornit na fotosenzitivitu a poučit o možnostech ochrany před slunečním zářením. Je vhodné laboratorní sledování jaterních enzymů. Vzácně byl pozorován angioedém. Mírně častější gastroesofageální reflux (11,9 % vs. 6,5 % ve studii ASCEND) může být zmírněn esomeprazolem (není doporučen omeprazol –⁠ indukuje CYP1A2 a snižuje účinnost pirfenidonu). ­Nežádoucí účinky mohou zvýraznit inhibitory CYP1A2 (ciprofloxacin, ­amiodaron, propafenon, fluvoxamin).

Léčivý přípravek obsahující pirfenidon se jmenuje Esbriet a do ČR jej dodává společnost Roche. Podává se p.o. v dávce 3 tobolky 3x denně (2 403 mg/den) po úvodní 2týdenní titraci. ­Úhrada je omezena na specializovaná pracoviště pro pacienty nekuřáky s FVC v rozmezí 50–90 % s TLCO ≥ 30 %. Jsou stanovena také kritéria neúčinnosti (pokles FVC >10 % a TLCO >15 %), kdy je léčba ukončena. Náklady na roční léčbu jednoho pacienta jsou zhruba 700 000 Kč.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP