Dobro a zlo

Minimálně začátku tohoto příběhu by slušely kulisy filmů Wese Andersona (například Grand hotel Budapešť). Píše se rok 1921 a šestadvacetiletý čerstvě dostudovaný lékař, momentálně praktikující v provinčním vlámském Turnhoutu, cestuje do Vídně, kde chce na jednom z lékařských kongresů vyslechnout přednášku největší hvězdy tehdejší medicíny – Sigmunda Freuda. Na kongresu se spřátelí – hádám u sklenky koňaku a dobrého doutníku – s osmnáctiletým šaramantním Maďarem, studentem chemie jménem László Richter. Jakkoli je Laszló sám o sobě kouzelnou osobností, osudovost toho setkání tkví jinde. Lászlův otec se totiž jmenuje Gedeon. Ano, ten Gedeon Richter. Slovo dalo slovo a půl roku na to mladý lékař cestuje do budapešťské čtvrti Köbánya navštívit otce i syna Richtery. Zpět do Belgie si odváží lodní kufr naditý Richterovými preparáty, které pak nabízí svým pacientům. Je poměrně úspěšný a za pár měsíců si, spolu s odesláním smluveného podílu ze zisku, píše o další kufr. Z kufru je během několika let bedna, časem vagón a nakonec se obchodní výměna s Richterovými ani do vagónu nevejde. To už se píše rok 1933 a náš Belgičan formálně získává exkluzivní práva na dovoz a výrobu Richterových preparátů v Belgii, Nizozemí a všech jejich koloniích. Pro pokrytí budoucí poptávky kupuje opuštěnou textilku na Statiestraat v Turnhoutu a zakládá firmu N.V. Produkten Richter. V roce 1938 pak s konečnou platností uzavírá lékařskou praxi a stává se továrníkem na plný úvazek.

Opravdovým hrdinou našeho příběhu ovšem není onen podnikavý vlámský lékař, ale jeho syn, narozený roku 1926. Úspěch otce, který takřka z ničeho vybudoval obchodní firmu působící na polovině planety, totiž vedle úspěchů syna úplně bledne. Továrníkův syn nejen že se narodil do utěšených sociálních poměrů, on se navíc narodil s vyjímečně geniálním mozkem. ­Jezuitskou kolej svatého Jozefa v Turnhoutu absolvoval už jako teenager, příliš mladý, aby šel ve šlépějích otce studovat medicínu. Proto nejdřív vystudoval biologii, chemii a fyziku na univerzitě v Namuru. Jako její student se vracel domů dost často na to, aby ve 40. letech pomohl svému otci okopírovat americký Tylenol, který se pak v okupované Evropě prodával (a v Beneluxu a Francii dosud prodává) pod názvem Perdolan. Konkrétní příspěvek mladého pána byl v odhalení paracetamolové struktury, jež nebyla z patentu zřejmá, a následně nalezení syntetické cesty, která nebyla americkým patentem chráněna. Na sedm­nácti–osmnáctiletého mladíka docela dobré, že? Zatímco Richterova firma v Maďarsku skomírala a trpěla protižidovskou perzekucí, její belgická filiálka byla jednou z nejúspěšnějších farmaceutických firem v Evropě.

Po skončení 2. světové války se mohl náš hrdina konečně přihlásit na medicínu, kterou studoval v Lovani a Gentu, kde roku 1951 absolvoval s přívlastkem magna cum laude. Okamžitě nastoupil do laboratoře nobelisty Heymanse na částečný úvazek. Nadto si doma v Turnhoutu si otcovým svolením začal zařizovat menší soukromou výzkumnou laboratoř. A v té se mu dařilo. Roku 1953 z ní vyšlo první léčivo ambucetamid, svého času látka zejména v západní Evropě hojně předepisovaná na menstruační bolest. Následovaly diisopromin a ­strukturně ­příbuzný isopropamid. První úspěchy mu vynesly stáž na Farmakologickém Institutu v Kölnu, kde obhájil doktorát z farmakologie, načež se v Gentu roku 1956 habilitoval, jako docent s právem přednášet. Raketová akademická kariéra však ambiciózního, čerstvě třicetiletého muže neuspokojovala. ­Univerzitní výzkum mu přišel příliš svazující a necílevědomý. Proto přesvědčil svého otce, aby rozšířil jeho soukromou laboratoř na plnohodnotný soukromý výzkumný ústav. Společnost tedy v nedalekém Beerse koupila další opuštěnou textilku, kde byly zřízeny vývojové laboratoře. Zároveň s tímto rozšířením již otec a syn firmu přejmenovali, aby nesla jméno prvního z nich. N. V. Produkten Richter se změnila na N. V. Laboratoria Pharmaceutica Constant Janssen. Donedávna známá jako Janssen Pharmaceutica. Pravděpodobně jste si už domysleli, že hrdinou našeho příběhu je Paul Janssen.

Genialita Paula Janssena (na snímku) spočívala v tom, že dokázal jako první propojit tři, tou dobou již známé koncepty do jednoho ucele­ného výzkumného plánu. Prvním konceptem byla obměna struktury již známé účinné látky. Druhým byl koncept izosterie a izoelektronicity. A konečně třetím konceptem byla syntetická strategie „building-blocků“, jednoduchých molekul s předvídatelnou reaktivitou, ze kterých lze snadno „poskládat“ nové molekuly standardizovanými reakcemi. Oblíbenými „building-blocky“ Paula Janssena byly piperidin-4-on, kyselina 4-chlorbutanová, (di)fenylacetonitril nebo morfolin, všechno látky, které Janssenovy závody časem začaly produkovat na tuny, nejen pro vlastní syntézu léčiv. Molekuly patentované Paulem Janssenem jde i po půlstoletí poměrně snadno rozpoznat, všechny vypadají jako poslepované ze stejných dílků.

Paulu Janssenovi hned v začátcích vyšla sázka na správnou „vzorovou“ látku. Vybral si pethidin. Obměnami jeho struktury došel k haloperidolu i fentanylu, prvním dvěma opravdu komerčně úspěšným preparátům Janssen Pharmaceutica. V letech 1956 až 1961, kdy byla Janssen Pharmaceutica koupena americkým konglomerátem Johnson & Johnson, dokázal Janssenův tým pro terapii registrovat okolo 40 látek. To je nejrychlejší vývoj léčiv jednou výzkumnou skupinou v historii lidstva a troufám si tvrdit, že už ho nikdo nezopakuje. 

Nebyl ho totiž schopen zopakovat ani Paul Janssen sám, už jako šéf farmaceutického vývoje v Johnson & Johnson a CEO její divize Janssen Pharmaceutica. Od roku 1962 až do své smrti v roce 2003 registroval už „jen“ okolo třiceti účinných nových látek. I tak je to ale pravděpodobně nejproduktivnější farmakochemik historie. Kromě výše jmenovaných vzešly z jeho dílny např. ­anthistaminikum cinarizin, antipsychotika risperidon a paliperidon, obstipancia loperamid a difenoxylát, antimykotika mikonazol a ketokonazol, nebo antiparazitikum mebendazol.

Jenže s neuvěřitelnou produktivitou přicházely i nevyhnutelné kontroverze. Podle mnohých tvrzení v roce 1968 sám Janssen bagatelizoval návykovost fentanylu během registračního procesu v USA. To vedlo ke schválení několika analgosedačních protokolů, které se časem ukázaly „riskantními“. Podobná obvinění větší či menší kredibility se objevovala pravidelně i v případě risperidonu, paliperidonu, anestetika etomidátu atd. Je těžké rozlišovat, co z toho lze vyčítat Paulu Janssenovi, a co z toho byla spíše firemní kultura Janssenu, případně koncernu Johnson & Johnson jako celku.

Nicméně expanze Janssenu do Číny, kterou začal Paul Janssen osobně vyjednávat na konci 70. let a završil otevřením čínského zastoupení Janssenu v roce 1985, byla zcela nepochybně v jeho režii. Obchod provázela velká spousta korupce na belgické, americké, ale zejména čínské straně, několik patentů uniklo oběma směry (ale jako forma úplatku zejména do Číny) a objevila se další obvinění. Je opravdu těžké si představit, že by o tom Janssen nevěděl. Ti, kteří Paula Janssena znali osobně, tvrdí, že byl jako byznysmen stejně cílevědomý a přímočarý jako vývojář léčiv. Prostě se s máločím mazal a překážky odstraňoval bez větších skrupulí. A zákony mu v tom byly spíše nápovědou než závazným kódem.

I proto je osobnost barona Paula Adriaana Janssena, jak znělo jeho oficiální jméno po roce 1991, kdy byl povýšen králem ­Baudouinem do šlechtického stavu, poněkud kontroverzní. V roce 2005 probíhala v Belgii soutěž o největšího Belgičana. Jenže, jako vše v Belgii, byla i tato soutěž rozdělena na valonskou a vlámskou část. De Grootse Belg, vlámská varianta a Les Plus Grandes Belges, frankofonní varianta, však dopadly překvapivě podobně. Jistě, Vlámové upřednostňovali Vlámy, Valoni Valony, jenže na největších osobnostech Belgie, jako Otec Damián, Eddy Merckx, Jaques Brel, Pieter Paul Rubens, se oba žebříčky shodly. Většina osobností zařazených do první stovky u Vlámů, se v první stovce vyskytuje i u Valonů, jen na výrazně odlišném v pořadí. Paul Janssen skončil u Vlámů druhý, u Valonů se do první stovky vůbec nevešel. Ti první v něm viděli geniál­ního vývojáře léčiv, člověka, co bezesporu zachránil spoustu životů, spoustě lidem usnadnil (zpříjemnil) umírání, nebo jinak zlepšil kvalitu života. Ti druzí v něm viděli přesný opak: bez­­cha­rakterního ďábelského farmabráchu, který se zaprodal Teng Siao-pchingovi, a rozšířil po světě jed jménem fentanyl. A dlužno říci, že oba pohledy mají svoji legitimitu.

Blíží se Vánoce, doba bilancování a doba, kdy v pohádkách vítězí dobro nad zlem. Obor, jakým je farmacie, umí krásně ukazovat, jak komplikované je pohádkovou polární realitu nesporného dobra a zla přesunout do reálného života. Obrovské farmaceu­tic­ké kolosy vyrostly na látkách jako fentanyl, oxykodon či he­roin. Zároveň je na nich v současné době závislý nezanedbatelný počet lidí. Na druhou stranu nebýt těchto kolosů (mnohdy úplně stejných), nejsou k dispozici léčiva, která spoustě lidí pomáhají a objektivně zlepšují život. Stejné finančně-obchodní molochy (s marketingovými odděleními dotovanými lépe než oddělení výzkumná) jsou přisáté na veřejné rozpočty, za jejichž peníze vytvářejí know-how, které následně privatizují, jsou zároveň opravdu nejefektivnějšími dodavateli látek, které v západním světě za poslední ani ne půlstoletí prodloužily dobu očekávaného dožití o dvacet let. Náš obor a pohled na jeho historii ukazuje, že dobro a zlo nejsou snadno rozlišitelné. A mnohdy se zdají neoddělitelné. Ostatně i oxykodon a fentanyl, pokud jsou podány indikovaně, mohou znamenat spoustu dobrého.

A možná to je ta nápověda. Nepovažujme za zlé ty nebohé látky. Ony za svoji afinitu k μ1-receptorům opravdu nemohou. Vždy jsou to lidé, kdo je zneužil. A občas, jako v případě Paula Janssena, jsou to dost možná lidé, kteří by měli být spíše našimi hrdiny. 

Nejlepšího farmakochemika všech dob má totiž farmacie jen jednoho.

Daniel Cvejn