Nově registrované látky

Fixní kombinace rosuvastatin a ezetimib

Přes všechny pokroky v léčbě zůstává v České republice kardiovaskulární onemocnění nejčastější příčinou úmrtí. Dle ÚZIS zemřelo v roce 2017 celkem 111,5 tisíc obyvatel ČR, z toho ve 44 % bylo příčinou úmrtí kardiovaskulární onemocnění, což představuje 135 úmrtí za den. Z velké části se jedná o kardiovaskulární příhody jako je infarkt myokardu či mrtvice. Kardiovaskulární příhody nevznikají ze dne na den, jedná se o dlouhodobou akumulaci různých vlivů a rizikových faktorů, z nichž významné místo zaujímá hladina cholesterolu. Lipidy a cholesterol jsou transportovány krví převážně ve formě lipoproteinů, proto poruchy metabolismu lipidů jsou nazývány dyslipoproteinémie (DLP). DLP se dělí na hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie a kombinované hyperlipidémie.

V léčbě DLP pomocí hypolipidemik jde především o snížení celkového kardiovaskulárního (KV) rizika, snížení výskytu infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a dalších aterosklerotických vaskulárních nemocí a samozřejmě o snížení KV i celkové úmrtnosti. Základem tohoto úsilí je modifikace životního stylu, ale u pacientů s vysokým a velmi vysokým celkovým KV rizikem je indikována farmakologická léčba všech rizikových faktorů, a zvláště snížení hladiny cholesterolu, resp. LDL-cholesterolu (LDL-c) k cílovým hodnotám ev. alespoň o 50 % původní hodnoty. Léky první volby jsou statiny, kde snížení LDL-c o 1 mmol/l vede k významnému poklesu celkové mortality o 10 %, koronární mortality o 20 %, rizika pro velké koronární příhody o 23 % a rizika pro CMP o 17 %. Ze studie Euroaspire V bylo odhadnuto, že cílovou hladinu LDL-c pacientů s velmi vysokým rizikem 1,8 mmol/l reálně dosahuje v ČR zhruba 30 % pacientů. Pokud by se podávaly maximální tolerované dávky statinů, toto číslo by bylo zvýšeno zhruba na 50 %. Velmi výhodnou se jeví kombinace statinu s ezetimibem, kdy dochází k většímu snížení LDL-c než zvyšováním dávek statinů. Potenciál kombinace maximálních tolerovaných dávek statinů s ezetimibem je zhruba 75 % pacientů pod cílovou hodnotou. Na téměř 100 % pacientů pod cílovou hladinou se lze dostat kombinací s PCSK9 inhibitory.

Farmakologické aspekty

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu. Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL-c a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Jedná se o proléčivo, které se v organizmu mění na aktivní glukuronid, který působí v řasinkovém lemu tenkého střeva. Navázán na NPC1L1 (Niemannův-Pickův C1 like 1) protein brání reabsorpci cholesterolu ze střeva zpět do krve. Výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater.

Biologická dostupnost rosuvastatinu je 20%, u ezetimibu není stanovena. Ezetimib se více váže na plazmatické bílkoviny (až 99 %) než rosuvastatin (90 %). Distribuční objem rosuvastatinu je 134 litrů, ezetimibu 105 litrů. Ezetimib je glukuronidován v tenkém střevě a vylučován žlučí do stolice, rosuvastatin je minimálně metabolizován, vylučování probíhá stolicí. Plazmatický poločas eliminace ezetimibu je vzhledem k enterohepatálnímu cyklu obtížně stanovitelný, byl odhadnut na 22–30 hodin. Poločas plazmatické eliminace rosuvastatinu je asi 19 hodin.

Klinické aspekty

Účinnost fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem ve srov­nání se zvýšením dávky rosuvastatinu byla zkoumána v 6týdenní multicentrické studii ACTE, která zahrnovala 440 pa­­cientů. ­Ezetimib 10 mg přidaný k 5 nebo 10 mg rosuvastatinu snížil LDL-c o 21 % ve srovnání s monoterapií rosuvastatinem, při níž zvýšení dávky rosuvastatinu z 10 na 20 mg snížilo LDL-c o necelých 6 %. Ve studii Gravity vedlo užívání fixní kombinace rosuvastatin s ezetimibem 10/10 mg k 60 % poklesu LDL-c oproti počátečním hladinám. Ve studii Explorer vedlo podávání fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 40/10 mg po dobu 6 týdnů k redukci LDL-c o téměř 70 %.

Spektrum nežádoucích účinků je poměrně široké, nicméně většinou se jedná o nezávažné příhody. U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách >20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin jaterních transamináz. Podávání rosuvastatinu může mírně zvyšovat glykémii. Poměrně velký je interakční potenciál z důvodu vazby na transportní membránové proteiny OATP1B1, BCRP vedoucí ke kontraindikaci současného podávání cyklosporinu. Nedoporučuje se ani souběžné podávání kyseliny fusidové, u mnoha léků je doporučena změna dávkování (inhibitory proteáz apod.).

Léčivých přípravků obsahujících fixní kombinaci rosuvastatinu s ezetimibem je v současné době více, jmenujme např. Delipid Plus, Ruzeb, Twicor, Zenon či rosuvastatin/ezetimib Teva. Dávkování je 1x denně 1 tableta, doporučuje se nastavit dávku monokomponentami před přechodem na fixní kombinaci. Jednotlivé přípravky mají mírně odlišné indikace v SPC, nicméně indikační omezení je zatím u všech stejné –⁠ při nedosažení cílové hladiny LDL-c rosuvastatinem 20 nebo 40 mg. Předepisovat hrazenou fixní kombinaci mohou pouze specialisté. Probíhá jedno řízení s cílem zrušit jakákoli omezení úhrady.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.