NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY

trametinib

Maligní melanom vychází z pigmentových buněk v kůži, sliznicích, v oku a je řazen mezi neuroektodermální nádory. Jedná se o nejagresivnější kožní nádor, jehož incidence dramaticky narůstá. Za posledních 30 let stoupla v ČR téměř 5x. Podle Modré knihy by v roce 2017 mělo být léčeno 2 690 pacientů s diagnózou maligního melanomu, v převážné většině se jedná o chirurgicky léčená raná stadia onemocnění. Stadium IV by mělo být nově diagnostikováno 72 pacientům, 304 pacientů by mělo progredovat do stadia IV nebo zrelabovat ve stadiu IV. Proto lze zjednodušeně odhadnout, že v ČR je pro některou z farmakologických forem léčby, kdy není možné použít chirurgické metody, vhodných zhruba 380 pacientů ročně. Prognóza pacientů s diseminovaným maligním melanomem je vážná a závisí na lokalizaci metastáz. Pokud jsou přítomny pouze v kůži či uzlinách, prognózu 5letého přežití má 19 % pacientů, jsou-li přítomny také v plicích, 5leté přežití pak pouhých 7 % pacientů, viscerální metastázy mají prognózu 5letého přežití 9 % pacientů.

Paliativní farmakoterapie maligního melanomu se v posledním desetiletí ubírá v zásadě dvěma směry. První oblastí jsou monoklonální protilátky proti receptorům sloužícím jako tzv. imunitní check-pointy (lymfocyt se „rozhoduje“, zda se aktivuje, nebo ne). Pro aktivaci T-lymfocytů je kromě vazby TCR receptoru na peptid nesený MHC povrchovým proteinem antigen prezentující buňky (APC) potřeba druhý signál. Na povrchu T lymfocytu „soupeří“ o tento signál povrchový antigen CD 28 (aktivuje lymfocyt) a CTLA-4 (inhibuje lymfocyt), oba se vážou na B7 povrchový antigen APC. Blokádou CTLA-4 protilátkou (např. ipilimumabem) dochází k vyřazení inhibičního signálu, a tím k aktivaci T-lymfocytu. Obdobným check-pointem je také vazba PD-1 (programmed cell death 1 receptor) na povrchu T-lymfocytu se svým ligandem PD-L1 vyskytujícím se např. na povrchu nádorové buňky, která vede k inhibici T-lymfocytu. Blokováním povrchového antigenu PD-1 lymfocytu monoklonální protilátkou (např. nivolumabem, pembrolizumabem) nedochází k inhibičnímu signálu a T-lymfocyt zůstává aktivovaný. Druhou oblastí jsou mutace nitrobuněčných signálních kaskád. MAPK má významnou roli v signální transdukci všech eukaryotických buněk od kvasinek po člověka, její součástí je BRAF. Je aktivována jako odpověď na řadu růstových faktorů a dalších signálních molekul. Fosforylací transkripčních faktorů v jádře podněcuje buněčný růst a diferenciaci. Bylo pozorováno, že zhruba 50 % melanomů má mutaci v enzymu BRAF rodiny raf (V600E/K) způsobující permanentní aktivaci buněčného růstu. Dabrafenib, vemurafenib jsou preferenční inhibitory některých mutovaných forem BRAF kinázy, kde reverzibilně soutěží o vazebné místo s ATP. Sekundární rezistence na BRAF inhibitory se vyvíjí za 3–6 měsíců od zahájení léčby. Molekulární mechanismus získané rezistence spočívá v aberaci dalších členů MAPK dráhy, např. mutace RAS, mutace MEK1, zvýšená exprese COT/TPL2, refosforylace ERK, přechod mezi různými izoformami RAF či amplifikace BRAF.

Farmakologické aspekty

Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace a kinázové aktivity mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2. Zmutované formy BRAF aktivují MEK. Trametinib a dabrafenib společně inhibují dvě různé kinázy dráhy MAPK – MEK a RAF, jejich kombinace oddaluje vznik rezistence buněk melanomu na farmakoterapii.

Biologická dostupnost p.o. podaného trametinibu je 72%, jídlo snižuje vstřebávání, doporučuje se podávat nalačno. Vazba na krevní bílkoviny je 97,4 %, distribuční objem 1 200 l. Metabolizován je deacetylací karboxylesterázami a glukuronidací. Plazmatický poločas je 5 dní, vylučování probíhá převážně stolicí.

Klinické aspekty

Nejvýznamnější klinický benefit spočívající v kombinaci s dabrafenibem zkoumaly studie COMBI-d a COMBI-v. V první zmíněné studii bylo randomizováno a dvojitě zaslepeno 423 nepředléčených pacientů s neresekovatelným či metastatickým melanomem v poměru 1:1 do skupiny kombinace dabrafenibu (150 mg p.o. 2x denně) s trametinibem (2 mg p.o. 1x denně) nebo do skupiny dabrafenibu s placebem. Přežití bez progrese onemocnění (PFS) bylo 11 vs. 8,8 měsíců, medián celkového přežití byl 25,1 měsíců ve skupině kombinace vs. 18,7 měsíců ve skupině dabrafenibu (HR: 0,71; 95 % CI: 0,55–0,92). Obdobně ve studii COMBI-v srovnávající tutéž kombinaci s vemurafenibem (960 mg p.o. 2x denně) v otevřeném designu se 704 nepředléčenými pacienty byl medián celkového přežití 25,6 vs. 18 měsíců (HR: 0,66; 95 % CI: 0,53–0,81).

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou MEK inhibitory jsou vyrážka, horečka, průjmy, únava, periferní edém, nauzea a akneiformní dermatitida. V případě kožního exantému je vhodné pacientům doporučit vyvarovat se pobytu na přímém slunci. Zvýšená pozornost by měla být věnována očním komplikacím, jejichž příčinou může být okluze retinální žíly či odchlípení sítnice. Před zahájením léčby by měl proto každý pacient podstoupit vstupní oftalmologické vyšetření. Mezi méně časté, avšak klinicky závažné nežádoucí účinky patří kardiotoxicita projevující se poklesem ejekční frakce levé komory nebo její dysfunkcí. Opět je proto nutné v pravidelných intervalech vyšetřovat ejekční frakci. V průběhu léčby se mohou vyskytnout další vedlejší účinky, jako např. intersticiální pneumonitida, vznik či dekompenzace arteriální hypertenze, rabdomyolýza nebo hemoragické projevy.

Léčivý přípravek obsahující trametinib se jmenuje Mekinist, vyrábí jej společnost Novartis. Dávkování v SPC odpovídá dávkování v klinických studiích. Úhrada je navrhována pro kombinaci trametinibu s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem. Společnost modeluje v žádosti náklady na kombinační léčbu jednoho pacienta zhruba 7,5 mil. Kč se dvěma roky života navíc ve srovnání s ipilimumabem (náklady 2 mil. Kč/pacient), ICER vychází na 3,7 mil. Kč/QALY.

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP