O dyssomnii

N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid, známější jako N-acetyl-5-methoxytriptamin, nejznámější jako melatonin. Vnitřní ligand receptorů MT1 a MT2, a jediná látka, o které vím, že je zároveň hormonem savců i rostlin. A také je předmětem kromobyčejného zájmu Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Tím narážím na několikeré přeřazování doplňků stravy s tou či onou silou melatoninu (nejprve 3 mg, pak 1 mg) do kategorie léčivých přípravků dle § 13 odst. 2 písm. h) zákona o léčivech. A následné letošní paušální a dopředu oznámené přeřazení všech přípravků v síle 0,5 mg melatoninu a vyšší mezi léčivé přípravky.

Jako „účinná látka“ se melatonin se na farmaceutickém trhu objevil poměrně nedávno. Ještě před rokem 2010 nedosahovalo finanční vyjádření objemu světového melatoninového trhu ani 100 miliónů USD, tedy byla to spíše příšerně drahá specialita, v roce 2018 už to ale bylo přes 700 miliónů USD, dnes jsme někde na hladině 1,5 miliardy USD a předpokládá se, že už za dva roky, v roce 2025, dosáhne úrovně 3 miliardy USD. Důvody růstu jsou v zásadě dva. Prvním je, že kolem roku 2010 došlo (u několika výrobců skoro paralelně) k zavedení výroby melatoninu pomocí biotechnologií. Z příšerně drahé a prakticky nedostupné látky, získávané přes několik syntetických stupňů z ropy, nebo extrahované z některých rostlinných odpadů se v krátké době stala docela levná chemická komodita.

Druhým důvodem je epidemie (pamdemie?) dyssomnie, kterou trpí moderní společnosti. LED a LCD displeje, do kterých celé dny (a noci) civíme, narušují spánkové cykly, pravidelné cestování letadlem způsobuje pásmovou nemoc, jet lag. Důvodů užívat melatonin je opravdu hodně. Melatoninový „boom“ nastal v ČR zhruba v letech 2015–16, v západním světě o pár let dříve. A dodnes je to nejrychleji rostoucí „nepatentovatelná“ účinná látka na světě.1

Takový vývoj se nemohl obejít bez povšimnutí regulátorů. Od britské lékové agentury MHRA, až po náš SÚKL se jednotlivé autority snaží do melatoninového boomu zasahovat, každá po svém. SÚKL tak, jak je uvedeno výše a já k tomu mám dvě nesouhlasné poznámky. První je víceméně formální. Jde ovšem o ten druh formalismu, na kterém záleží. Marně totiž ve veřejné doméně hledám stoosmdesátistránkový elaborát opatřený čtyři sta padesáti citacemi primárních a sekundárních zdrojů a třemi oponentními posudky, kterým je ono rozhodnutí podloženo. Předpokládám, že by jej v dostupné podobě zveřejnila EMA (nebo jakýkoli jiný lékový regulační úřad v EU). Původně jsem si o zmíněný dokument chtěl na SÚKL napsat. Opravdu totiž pevně věřím a doufám, že takový podkladový materiál existuje. Pokud totiž ne, je situace ještě výrazně děsivější, než si dovedu představit. Nakonec jsem si o něj nenapsal, došlo mi totiž, že mi nejde o to, abych ho četl. Je pro mě důležitější vědět, že byl takový dokument zveřejněn. Jasně, stejně jako já, by jej pravděpodobně nikdo nečetl. Novináři (ti pilní) by si nanejvýš přečetli třístránkové „executive summary“ zařazené po úvodu. Polovinu by pochopili špatně, druhou zveličili a napsali o věci O dyssomnii nějakou blbost (jak se evropským dokumentům stává s železnou pravidelností). Ale to patří ke hře. Tak je to ve skutečnosti správně. Autorita státu, zejména ta zdravotnická, přece není autoritou mocnáře, ale odborníka-správce. Nikoli: „Občane, tady činím rozhodnutí, protože na to mám dle paragrafu právo. A nežaluj nás, vyhráli jsme soud.“, ale: „Čtyři roky jsme schraňovali důkazy, analyzovali tabulky, četli studie, činili retrospektivní analýzy, až jsme došli k tomuto nevyhnutelnému regulatornímu zásahu.“ Chápu, že je to věc víceméně sémantická, ale v tomto případě je prostě sémantika důležitá.

Druhým a mnohem závažnějším problémem, který s rozhodnutím mám, je to málo odůvodnění, kterého se nám dostalo. Ano, melatonin má významné farmakologické účinky. Ano, výrazně ovlivňuje fyziologické a metabolické procesy. Ano, může mít významné nežádoucí účinky, jakkoli to zatím vypadá, že nemá. To všechno jsou dobré argumenty pro zařazení mezi léčivé přípravky. Ve vakuu. My samozřejmě víme, že látkami se stejným či větším dopadem na fyziologické a metabolické procesy se doplňky stravy v našich lékárnách jen hemží. Například cholekalciferol má rozhodně vyšší riziko nežádoucích účinků než melatonin, dost možná stejně významně ovlivňuje metabolismus a najdeme jej v doplňcích stravy, včetně těch pro novorozence a kojence, a včetně těch s opravdu vysokými silami. Kyanokobalamin je další, velmi podobný případ. A pyridoxin další. Šlo by pokračovat dále a nejen vitamíny. Proč zrovna melatonin je látka, která být v doplňcích stravy nesmí? Kde je princip rovnosti?

Dobrým argumentem by bylo, že se jedná, jak už bylo řečeno, o látku v terapii poměrně novou, tudíž neznámou. Kdyby ovšem sám melatonin nebyl znám od r. 1958 a jeho fyziologická funkce byla v nejhrubších dosud platných konturách objasněna o dvě dekády později. Jistě stále se objevují nové poznatky k metabolismu a fyziologii melatoninu, ale to samé lze říci i o výše zmíněných vitamínech (ten pojem by měl být konečně opuštěn, ale o tom možná někdy jindy). Melatonin byl klinicky zkoumán v denních dávkách 6 mg i vyšších od 90. let na léčení všech možných druhů dyssomnií, od psychogenně způsobených, přes rozvrat cirkadiálního rytmu v důsledku opakovaných jet lagů, až po dyssomnie způsobené organickou neurologickou poruchou. Poslední dobou se jím v klinických studiích pokouší léčit kdeco (inu roste mu trh). A zcela upřímně to vypadá, že ten melatonin bůhvíjaký zázrak nebude. Ne vždy zabírá i na tu dyssomnii, občas situaci spíš zhorší. Jisté je, že jeho nežádoucí účinky jsou zpravidla mírné, plně vratné, a jen málokdy odlišitelné od „nežádoucích účinků“ placeba.2,3 Nejspíš má SÚKL jiné informace (uznávám bez mučení, že rešerši na tento kus jsem zas tolik nedal), ale pak by je měl veřejně obhájit a zdůvodnit. A ne, jen si vskrytu připravovat argumentaci pro případné soudy.

Na případě melatoninu je krásně vidět, že i SÚKL trpí jistou formou dyssomnie. Zatímco je v případě melatoninu až příliš „bdělý“, v jiných případech působí o poznání „ospaleji“ a v některých situacích jako by vyloženě zaspal. Motivací pro „regulatorní asertivitu“ ohledně melatoninu se nejeví ani tak oprávněné obavy o zdraví a bezpečnost obyvatelstva, jako spíš snaha donutit výrobce jednotlivých přípravků vstoupit do registračního procesu léčivého přípravku, stát se „držitelem rozhodnutí“, neboli SÚKLu zaplatit nemálo na poplatcích. A co se týká této části rovnice, není to první případ, kdy v sobě tváří v tvář potenciálnímu „zlatému dolu“ náš regulatorní úřad našel neuvěřitelnou bdělost. Naopak, v případech, kdy z toho žádný správní příjem nekouká, SÚKL občas trpí až neuvěřitelnou spavostí.

Popsaná selektivní dyssomnie, nejen že úřad poněkud znevažuje, ale dle mého mu brání vykonávat jeho povinnosti správně. Ale je to nemoc, která se dá léčit. Co zkusit 6 mg melatoninu denně?

(1) Juhnevica-Radenkova, K.; Moreno, D. A.; Ikase, L.; Drudze, I.; Radenkovs, V. Naturally Occurring Melatonin: Sources and Possible Ways of Its Biosynthesis. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. Blackwell Publishing Inc. November 1, 2020, pp 4008–4030. https://doi. org/10.1111/1541-4337.12639.

(2) Andersen, L. P. H.; Gögenur, I.; Rosenberg, J.; Reiter, R. J. The Safety of Melatonin in Humans. Clinical Drug Investigation. Springer International Publishing March 1, 2016, pp 169–175. https://doi.org/10.1007/s40261-015- 0368-5.

(3) Xie, Z.; Chen, F.; Li, W. A.; Geng, X.; Li, C.; Meng, X.; Feng, Y.; Liu, W.; Yu, F. A Review of Sleep Disorders and Melatonin. Neurological Research. Taylor and Francis Ltd. June 3, 2017, pp 559–565. https://doi. org/10.1080/01616412.2017.1315864.

Dan CVEJN