Bolavá místa a poučení?

Jakoba Edmunda Speyera pravděpodobně neznají ani pokročilí znalci historie farmacie a chemie. Trochu nespravedlivě, ve své době byl jedním z nejzručnějších a teoreticky nejlépe vybavených organických chemiků v Německu, které první tři dekády 20. století ve vědě, zejména v chemii, dominovalo celému světu. Jako třiadvacetiletý (1901) Speyer obhájil dizertaci s takovým spektrem nových poznatků, až je s po­di­vem, že žádná reakce, činidlo či pravidlo nenese jeho jméno. Vzhledem k Speyerovu mládí totiž většina zásluh připadla jeho školiteli, Emilu Knoevenagelovi (ano, Knoevenagelova kondenzace je do určité míry Speyerova práce). Druhý důvod je neméně ostudný. V Německu na počátku 20. století nebylo myslitelné, aby se „klukem z plakátu“ propagujícího úspěchy německých chemiků stal Žid. 

Speyer od roku 1902 na frankfurtské univerzitě vedl laboratoře Martina Freunda, který byl součástí celoněmeckého, císařem dotovaného výzkumu k nalezení nových alkaloidů a semisyntetických derivátů opia. Do roku 1920 získali Speyer a Freund kolem dvaceti patentů potenciálních léčiv a článkem v Chemische Berichte (1916) o nevinně vypadající látce, vzniklé neúspěšným pokusem o selektivní bromaci thebainu, změnili svět. Molekule správně určili empirický vzorec (C18H21NO4) a navrhli její strukturu. 

Dnes ji známe jako oxykodon.

Že se jedná o silného agonistu všech tří podskupin µ-receptorů tehdy nikdo nevěděl, analgetické a antitusické vlastnosti ale byly rozpoznány brzy. Probíhala první světová válka a poptávka po analgeticích rostla. Kromě pacientů již silně závislých na opiátech ale málokdo toleroval tablety morfinu, heroinu či paramorfanu; emetický efekt se zpravidla dostavil dříve, než se léčivo mohlo vstřebat. Tablety oxykodonu v dávce 5–10 mg ovšem zvracení nezpůsobovaly. A tak darmstadtská větev společnosti Merck začala už v roce 1917 tablety a ampule s práškem oxykodon hydrochloridu prodávat pod názvem Eukodal.

Končící světová válka znamenala spoustu lidí se spoustou bolesti po těžkých zraněních. Eukodal přišel vhod a byl lepší variantou než heroin. I u něj se ale objevovaly případy vzniku závislosti. Nicméně se psala 20. léta 20. století a společnost Merck viděla ve vzniku závislosti spíš obchodní příležitost než problém. Tím spíš, že na trhu semisyntetických opioidů velmi brzy přibyla konkurence. Společnost Knoll uvedla na trh nejprve Dicodid (hydrokodon) v roce 1924 a o dva roky později Dilaudid (hydromorfon). A protože se další rychle přidávali, Merck v roce 1928 reagoval a představil „všelék“ Scophedal. Kromě oxykodonu obsahoval skopolamin a efedrin a stal se populárnějším než Eukodal.

Prodejnímu úspěchu pomohla i nacistická striktní protidrogová politika, která rychle vymýtila pololegální trhy s opiem, heroinem, kokainem a dalšími tehdy módními drogami. Naproti tomu byly léky typu Eukodal, Scophedal, nebo Pervitin (metamfetamin) volně dostupné v lékárnách a závislí, často veteráni první světové války, na ně jednoduše přešli. Roli hrála i důvěra nacistů ve vlastní propagandu. Závislost viděli jako známku slabosti ducha, typickou pro mentálně retardované, homosexuály a lidi nižších ras. Silný árijský duch závislostem nepodléhal. Hledáme-li první moderní „opioidovou epidemii“, ve 30. a 40. letech 20. století takřka bez povšimnutí probíhala v nacistickém Německu. Podle historiků bylo užívání Pervitinu a Eukodalu obzvlášť běžné u představitelů nacistického režimu. Sám Hitler se údajně kolem roku 1942 stal závislým na injekcích Eukodalu. Poněkud ironicky zhruba v době, kdy jeho vynálezce zemřel v lodžském ghettu těsně před transportem do jednoho z nacistických koncentračních táborů. 

Od svého objevu se oxykodon zdá být detekční látkou pro bolavá místa historie. Nikoli ale pro farmaceutické společnosti. Merck získal v Eukodalu a Scophedalu dva zlaté doly. O podobný úspěch se chtěla firma pokusit i na trhu v USA, kde byl oxykodon registrován roku 1939. Marně. Přestože v době registrace se Spojené státy 2. světové války neúčastnily, američtí lékaři chovali k nacistickému léku jistou nedůvěru, která přetrvávala i po osamostatnění americké pobočky firmy Merck, k čemuž došlo po vstupu USA do války. Americká Merck & Co. sice několikrát změnila název oxykodonu (Eucodal, Nucodane, Ludonal), komerční trhák typu Scophedalu se z něj nikdy nestal. FDA registraci několikrát pozastavila a oxykodon byl definitivně schválen až roku 1976. To už na něj ovšem ani americká Merck & Co. ani německá Merck GmbH nevlastnily žádná exkluzivní práva.

Začalo se psát další bolavé místo historie. Roku 1972 si tehdy málo významná farmaceutická firma Purdue Pharma patentovala formulační systém Contin®. Spočíval v adsorpci léčiva ve formě iontové soli na částečně hydratovanou mikrokrystalickou celulózu a stabilizaci vzniklého komplexu pomocí vyšších alkoholů. Šlo o jeden z průkopnických způsobů k vytvoření léčiva s kontrolovaným uvolňováním. První continové léčivo, Phyllocontin (aminofylin), bylo obrovským úspěchem a vzbudilo zájem paliativních lékařů, kteří řešili problém léčby bolesti zejména u pacientů v terminálním stádiu. Purdue pharma vyslyšela poptávku a roku 1984 registrovala MSContin, morfin-sulfát formulovaný v continovém systému. Mnozí považují za symbolický okamžik vzniku americké „opioidové epidemie“ právě vstup MSContinu na trh. 

MSContin byl sice úspěšný, ale sám o sobě asi nebyl začátkem raketového nárůstu užívání opioidů. Ve složení přípravku totiž byl uveden morfin, který svými známými riziky vedl lékaře i pa­cienty k oprávněné opatrnosti. I omezený úspěch MSContinu ale přiměl společnost Purdue pharma, aby se specializovala na léčbu bolesti. A ambicióznímu plánu z konce 80. let (stát se jedničkou na trhu opioidních analgetik) měl pomoci další patent. V roce 1996 byl pod značkou OxyContin znovu registrován téměř zapomenutý oxykodon a začaly se dít věci.

Byla spuštěna mediální kampaň označující klasické NSAID za nedostatečné v léčbě a prevenci bolesti. U stomatologických zákroků, stavů po běžných operacích, nebo u chronicky ­bolestivých onemocněních byly NSAID dokonce označeny za obsoletní. Na přelomu milénia denně žádala reklama v celo­plošném vysílání v hlavním vysílacím čase, aby se divák „svého doktora zeptal“ na OxyContin. To vše by šlo označit jako nezodpovědné, ale legální obchodní praktiky. Jenže nezůstalo jen u nich. 

Představitelé firmy Purdue mírnili obavy úřadů a zákonodárců z návykovosti OxyContinu. Firma dokázala zúčastněné úspěšně(!) přesvědčovat, že skutečným problémem je příliš silná regulace opiátových analgetik, nikoli regulace nedostatečná. A to všechno v situaci, kdy společnost měla k dispozici data jednoznačně potvrzující, že continová forma oxykodonu je zhruba stejně návyková, jako někdejší Eukodal. Namísto zdrženlivosti začala Purdue pharma na přelomu tisíciletí podporovat byznys tzv. pill mills (továren na pilule). Typicky šlo o „kliniky léčby bolesti“, kde pochybní lékaři předepisovali recepty na všechna možná léčiva (ale zejména OxyContin) komukoli, kdo si o ně řekl, bez záznamů nebo na smyšlená jména. Typický „pill mill“ byla „klinika“ využívající mezery v regulacích zdravotnických zařízení, narychlo postavená na dálničním odpočívadle. V dosahu takové kliniky byla často „lékárna“, která se specializovala na vydávání jejích receptů. Purdue pharma na sebe navázala distributory, řetězce klinik a lékáren a společně rozjeli drogový byznys se zdáním legality. A právě nenasytnost dohnala společnost Purdue pharma k pádu. Rostoucí počet úmrtí z předávkování opiáty a následné reakce veřejnosti donutily zákonodárce a úřady jednat. Zprvu to byla regulatorní akce, pak rozsáhlé vyšetřování protidrogové policie (DEA), která dostala do vězení několik ­představitelů distribuce a ukončila byznys řady společností. 

Nakonec padla i samotná Purdue pharma. 

Ale byl to pád do bavlnky. Pod tlakem mnoha žalob vyhlásila Purdue pharma v roce 2019 bankrot a tím se vyhnula plné zodpovědnosti za požadované škody. Individuální žalobci, obce, okresy a celé státy USA je vyčíslili na 20 miliard dolarů. Vyhlášení bankrotu po několikaletém mnohostranném vyjednávání vyústilo v hromadnou mimosoudní dohodu na 6 miliard dolarů ve prospěch poškozených. Zbytek, odhadovaný až 22 miliard dolarů, má zůstat majitelům Purdue pharma (zejména rodině Sacklerů). Celkem slušný „zlatý padák“ i bez doložky, která zavazuje jednotlivé strany (včetně federálního ministerstva ­zdravotnictví a úřadů místních prokurátorů) upustit od dalších žalob vůči majitelům, kteří si naopak mohou ponechat cca 10 miliard dolarů, které ze společnosti vyvedli před vyhlášením bankrotu.

Znění dohody rozdělilo veřejnost na lidi mající na paměti zájmy individuálních odškodněných, často se hroutících pod tíhou účtů za léčbu závislosti, či jejích komplikací. Ti samozřejmě tvrdí, že „lepší něco než nic“ a zoufale očekávají aspoň tu část odškodnění, kterou si byli schopni vyjednat. Na druhé straně je velké množství lidí, podle kterých z toho majitelé vyšli pohříchu lacino. Zodpovědnost či spoluzodpovědnost za minimálně půl milionu smrtí by měla být o něco hlubší než jen tučná pokuta. K tomuto názoru se přiklonila i část federálního ministerstva spravedlnosti, jež dohlíží nad bankroty. Letos v červnu jí dal za pravdu i Nejvyšší soud USA a dohodu v předběžném opatření pozastavil. Další soudní jednání proběhne v prosinci tohoto roku a rozsudek lze očekávat v červnu 2024. 

Z celé bolavé historie oxykodonu plyne zrnko naděje: existuje nenulová šance, že skuteční viníci pocítí alespoň nějaký trest. Možná, rodina Sacklerů totiž momentálně vede mediální kampaň se širokým záběrem a cílem vykreslit se jako oběti; jako hodné šéfy doplácející na excesy svých zaměstnanců. Staví se do role exemplárně souzených pro zločin, kterého se v oboru dopouštějí všichni. V tom posledním, obávám se, mají pravdu. Obě společnosti Merck totiž na oxykodonu vydělaly. Americká o poznání méně, ale oběma se daří dobře. Merck & Co. (v Evropě MSD) je druhou největší farmafirmou světa, Merck KGaA buduje (minimálně v Evropě) monopol v dodávkách čistých a laboratorních chemikálií, a ve farmacii, kterou dělá jako vedlejší činnost, je celosvětově v první pětadvacítce. Příklady táhnou a dokud se bude vyplácet festival nezodpovědnosti, který se kolem oxykodonu už dvakrát projevil, budou ho lidé provozovat. 

Stejně jako je bolest signálem těla, že něco není v pořádku, měla by být bolestivá místa (historie) našeho oboru upozorněním na strukturální chyby. A všechna bolest bude mít smysl jen tehdy, pokud se z ní poučíme.

Daniel Cvejn