Trnité cesty vývoje léčiv XII.

Historie metforminu

Metformin (dimethylbiguanide) si dlouhodobě udržuje pozici léčiva první volby terapie diabetu 2. typu. Přírodní předlohou pro syntézu metforminu byl guanidin, zásaditá báze, obsažená v bylině Galega officinalis (jestřabina lékařská).

Galega officinalis (Fabaceae) je v anglosaské literatuře zvaná Goat‘s rue, což volně přeloženo znamená „kozí žal“. V lidovém léčitelství bylo pozorováno, že podporuje produkci mléka u dojnic. Od této vlastnosti je z řečtiny odvozeno jméno Galega – „mléko stimulující“ (gála – mléko a ágein – hnát). Již ve středověku se ve východní a severní Evropě nať jestřabiny používala k léčbě moru, hadího uštknutí a symptomů, které jsou v dnešní době označovány jako diabetes mellitus. V 17. století používání rostliny popisuje anglický lékař Nicholas Culpeper ve svém Kompletním herbáři. Podrobnější popis účinků extraktu z Galega officinalis při diabetu uvádí francouzská odborná literatura z 30. let 20. století. V britském lékopise léčivých rostlin (British Herbal Pharmacopoeia) z roku 1976 je detailně popsán účinek rostlinné drogy při snižování krevního cukru.

Guanidin – obsahová látka Galega officinalis – byl extrahován v 19. století. Ve 20. letech 20. století studie na zvířatech prokázaly hypoglykemický účinek guanidinu, nicméně pro klinické použití pro svou toxicitu nebyl vhodný. Vědecká pozornost se zaměřila na alkaloid galegin (isoamylen guanidinu). Významným mezičlánkem v historii metforminu byl rok 1879, kdy německý chemik Bernhard Rathke připravil biguanid fúzí 2 molekul guanidinů. Metformin (dimethylbiguanide) nasyntetizovali roku 1922 irští chemici Emil A. Werner a James Bell. Mezi synteticky připravené deriváty biguanidu patřily také phenformin, buformin a chloroguanidin. Němečtí vědci se věnovali syntéze derivátů diguanidů, z nichž se pro dobrou účinnost a malé nežádoucí účinky do klinické praxe léčby diabetu dostaly Synthalin A a Synthalin B.

Po objevu inzulinu a jeho rozšíření v evropských zemích ustal zájem o studium účinků derivátů biguanidu a diguanidu a v léčbě diabetu se přestaly používat.

Mezníkem v historii metforminu byla 40. léta 20. století. Jeden z derivátů guanidinu (chloroguanidin) se začal používat jako antimalarikum a při hledání potenciálních guanetidinových derivátů s antimalarickým účinkem byl do testování zařazen i metformin. Filipínský lékař Eusebio Garcia experimentálně použil metformin (pod označením flumamine) k léčbě tamní epidemie chřipky. Při léčbě si povšiml hypoglykemického efektu u svých pacientů a řádně jej zaznamenal.

Za renesanci metforminu vděčíme francouzskému lékaři Jeanu Sternemu, který v 50. a 60. letech 20. století zkoumal hypoglykemické účinky galeginu a biguanidů. Na základě publikace Eusebia Garciio hypoglykemickém efektu metforminu si Jean Sterne vybral tuto molekulu pro užší klinické studie na diabetologické klinice.

Metformin ve svých publikacích pojmenoval „glucophage“ (sladkožrout), z řeckého sladký (glucose) a pojídač (phagos). V roce 1957 publikoval výsledky v článku „Du nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimethylamineguanylguanide (NNDG)“.

Jean Sterne jako první převedl potenciál metforminu z teoretické roviny do terapeutické reality. Pracoval pod záštitou majitele laboratoře Jana Arona v Aron Laboratories ve Francii. Po úspěšných výsledcích klinických studií byl metformin v roce 1959 zaveden do léčebné praxe pod obchodním názvem Glucophage.

V USA panovala k derivátům guanidinu nedůvěra a ze strany FDA (léková agentura „Food and Drugs Administration“) velká opatrnost k jejich schvalování pro terapii diabetu. Kvůli riziku rozvoje laktátové acidózy byl v roce 1978 z trhu stažen phenformin a FDA již nechtěla uvolnit na trh další látku z této skupiny. Společnost Aron Laboratories získala farmaceutická společnost Lipha Pharmaceuticas (nyní Merck), a její tým musel FDA předložit silné důkazy pro schválení metforminu.

K tomu došlo až v roce 1994 a metformin mohl být o rok později uveden na americký trh. Práva koupila společnost Bristol Meyers Squibb a pro zachování bezpečnostního profilu léčiva zavedla rovněž opatření ke správnému užívání metforminu.

V dalších letech velké dlouhodobé prospektivní studie (UK Prospektive Diabetes Studies) potvrdily makro i mikro vaskulární protektivní vliv metforminu a rovněž jeho vliv na snížení kardiovaskulárního rizika.

Studován byl rovněž antikancerogenní účinek metforminu a další výzkum je veden ve studiu nových indikací metforminu, například syndrom polycystických vaječníků, lipodystrofie asociované s HIV, acanthosis nigricans a některých neurodegenerativních poruch.

K zavedení metforminu do terapie vedla zajímavá cesta, byl objeven, zapomenut a znovuobjeven. Svými farmakologickými vlastnostmi je velmi neobvyklý, zdá se, že nemá jen jeden mechanismus účinku a organismus ovlivňuje komplexně. ­Některé jeho další léčebné účinky zasluhují další studie a výzkum. V současné době je lékem první volby při terapii diabetu 2. typu po selhání dietních opatření. Při respektování bezpečnostních doporučení nasazení léčby má velmi příznivý terapeutický profil.

„Ohlédnu-li se za svým životem, určitě můžu říct, že jsem zde na Zemi sloužil nějakému účelu...“              Jean Sterne, 1996

Jana Martinásková