Trnité cesty vývoje léčiv (VII.)

Vývoj sulfonamidů

Antiseptická opatření zavedená Listerem preventivně pomáhala před vznikem infekce, ale bylo potřeba najít látku, která by působila cíleně proti patogenům způsobujícím smrt z infekce již probíhající. Pátralo se po látce, která se naváže na mikroby a nějakým mechanismem je usmrtí, aniž by měla nežádoucí účinky pro člověka. Německý imunolog a chemik Paul Ehrlich začal zkoumat toxické vlastností barviv, které by se mohly specificky vázat na patogeny. Inspirován operou Carla Marii von Webera Čarostřelec nazval tento mechanismus „princip zázračné střely“. Po dlouhém výzkumu se dostavil první úspěch v podobě sloučeniny obsahující v molekule navázaný arsen. V roce 1910 se, pod obchodním názvem Salvarsan, dostalo na trh léčivo proti tehdy široce rozšířené syfilidě.

Na Paula Ehrlicha navázal o deset let později německý lékař a chemik Gerhard Domagk, který pracoval v německé firmě Bayer z koncernu IG Farben. Zkoumal antibakteriální účinky organických azobarviv. Na Štědrý den roku 1932 byl za trpělivou a systematickou laboratorní práci odměněn. Při pravidelné kontrole laboratorních myší, kterým byla podána letální dávka streptokoků a stafylokoků a zároveň sloučenina s pořadovým číslem 730, nazvaná Prontosil rubrum, překvapeně zjistil, že nedošlo k předpokládanému úhynu laboratorních zvířat, ale k jejich vyléčení.

Ještě dříve než se Prontosil dočkal klinických studií, byla prvním pacientem, kterému byla tato látka podána, Domagkova šestiletá dcera. Poranila si prst a kvůli infekci hrozila jeho amputace nebo rozvoj sepse. Domagk se odhodlal k podání nevyzkoušené látky dceři a dívka se uzdravila. Následovaly klinické zkoušky a v roce 1935 bylo do terapie uvedeno první sulfonamidové chemoterapeutikum pod názvem Prontosil.

O rok později bylo ve francouzském Pasteurově institutu zjištěno, že Prontosil je proléčivo a vlastní účinnou látkou je jednoduchá molekula sulfanilamid, která byla popsána již v roce 1909. Spekuluje se, že koncern IG Farben mohl prokázat převratný objev týkající se antibakteriální účinnosti sulfanilamidu už v letech 1932, ale protože jeho výrobu nemohl nechat patentovat, hledal možnosti, jak připravit patentovatelnou molekulu.

V roce 1939 byl za objev terapeutického užití Prontosilu doktor Domagk nominován na Nobelovu cenu. Ocenění neárijce se nehodilo do německé propagandy, proto se Domagk, na příkaz Hitlera a po nátlaku gestapa, tohoto ocenění musel vzdát, dodatečně byl oceněn po válce v roce 1946.

První klinické studie Prontosilu publikoval anglický lékař a bakteriolog Leonard Colebrook. Americkým lékařům se nový zázračný lék dostal do povědomí v roce 1936, kdy jeho podání zachránilo život synovi prezidenta, Franklinovi Delano Roosveltovi, Jr.

Jako tableta nebo zásyp se lék z německé dílny paradoxně stal nezbytnou součástí výbavy amerických vojáků za druhé světové války. Penicilin byl připraven až později a zachraňoval životy vojáků od roku 1941.

Výroba sulfonamidu byla levná a díky snadné obměně vedlejších řetězců bylo možné připravit desítky analogů. Studiem různých derivátů sulfonamidů byly objeveny i účinky, díky kterým našly uplatnění i v jiných než antiinfekčních indikacích.

Sulfamoylová skupina je, jako nositelka diuretického účinku, přítomna u diuretika indapamidu a dalších thiazidových diuretik. Slabý diuretický účinek sulfanilamidu se stal inspirací pro syntézu diuretika acetazolamidu, který byl následován vývojem inhibitorů karboanhydrázy – brinzolamidu, dorzolamidu, používaných v oftalmologii jako antiglaukomatika. ­Sulfonamidové jádro obsahuje také antituberkulotikum izoniazid. Deriváty sulfonyurey byly historicky prvními antidiabetiky. Jejich hypoglykemizující efekt byl zjištěn při studiu sulfonamidů. Sulfametoxazol má v kombinaci s trimethoprimem stále své místo v určitých indikacích.

I když byla sulfonamidová chemoterapeutika postupně nahrazena antibiotiky, zejména beta-lactamovými, ve své době hrála velmi důležitou roli v záchraně životů.

Objev sulfonamidů se dostavil jako výsledek systematického výzkumu a studia vztahu struktury a účinku. Nedošlo k němu náhodou, jako k objevu působení přírodních antibiotik. O Flemingově penicilínu příště.

Kvíz:

1. Kterou nechvalně proslulou látku měla německá společnost IG Farben patentovanou?

Správnou odpověď zasílejte na: jmartinaskova@seznam.cz

Správné odpovědi z minulého čísla: a) i b)

Na počest Josepha Listera byl pojmenován:

• a) Bakteriální rod Listeria monocytogenes
• b) Ústní voda Listerine®

Mgr. Jana MARTINÁSKOVÁ