Nově registrované látky

Baricitinib

Revmatoidní artritida (RA) je závažné systémové zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje 0,5–1 % populace. RA vyvolává u pacientů chronickou bolest, ztuhlost, zhoršuje funkci a kvalitu života, je příčinou omezené schopnosti pracovat a v neposlední řadě podle epidemiologických studií zkracuje život svých nositelů o 5–10 let z důvodu cervikální myelopatie, amyloidózy, častějšího výskytu závažných infekcí, malignit nebo kardiovaskulárních příhod. Diagnostika RA se opírá o skórovací ACR/EULAR kritéria z roku 2010, ve kterých je sledován počet bolestivých a oteklých kloubů (až 5 bodů), výskyt autoprotilátek (např. revmatoidní faktor či anticitrulinové protilátky; až 3 body), hladiny CRP / sedimentace (1 bod), délka symptomů (>6 týdnů – 1 bod) – rozmezí 6–10 znamená diagnózu RA.

Cílem farmakoterapie RA je dosažení remise nebo alespoň stavu nízké aktivity. Základem léčby RA jsou chorobu modifikující léky DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs), které se dělí na konvenční syntetické csDMARDs (metotrexát, leflunomid, sulfasalazin), biologické bDMARDs („antiTNF-alfa“: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab; „ostatní“: abatacept, tocilizumab, rituximab). Nově přibyly jednak cílené syntetické tsDMARDs (tofacitinib a baricitinib) jednak biosimilární „antiTNF-alfa“ (infliximab, etanercept a adalimumab). Farmakoterapie RA je nejčastěji zahajována metotrexátem (MTX), který lze krátkodobě kombinovat s kortikoidy. Alternativou MTX mohou být leflunomid nebo sulfasalazin. Biologická léčba je indikována jako add-on MTX (přidání do kombinace s MTX) po selhání dostatečně intenzivní léčby MTX nebo jiným csDMARD (v případě intolerance csDMARDs lze i v monoterapii). První volbou mezi bDMARDs bývají nejčastěji „antiTNF-alfa“, v případě nedosažení léčebného cíle po 6 měsících lze buď zaměnit jiný „antiTNF-alfa“ nebo přejít na „ostatní“ bDMARDs. tsDMARDs jsou nově alternativou bDMARDs.

Farmakologické aspekty

Baricitinib (BARI) je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy ­kinázy JAK1 a JAK2. Janusovy kinázy (JAK) jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů účastnících se hematopoézy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (STAT), které aktivují expresi genů v buňce a produkci daných cytokinů. Mnoho mediátorů, které se účastní autoimunitní prozánětlivé odpovědi, jako jsou interleukiny 2, 6, 12, 15 a 23, interferony a faktor stimulující dělení granulocytů a makrofágů (GM CSF), signalizuje cestou rodiny Janusových kináz (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2). Stimulace prostřednictvím IL-6, klíčového mediátoru revmatoidní artritidy, má za následek ­aktivaci JAK1, JAK2 a Tyk2 kináz.

Po perorálním podání je BARI rychle vstřebáván, biologická dostupnost dosahuje 79 %, podání s jídlem klinicky neovlivňuje expozici. Distribuční objem byl 76 litrů, což ukazuje na distribuci do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny není vysoká (50 %). Metabolismus je minimální (<10 % dávky), většina se vylučuje v nezměněné podobě močí (69 %). Biologický poločas byl 12,5 hodiny.

Klinické aspekty

Pro hodnocení aktivity onemocnění existuje několik kompozitních indexů, u kterých bylo prokázáno, že spolehlivě hodnotí aktivitu RA a jsou dostatečně senzitivní ke změně v průběhu léčby. V klinické praxi se k hodnocení aktivity onemocnění používá tzv. DAS skóre, kdy se hodnotí otok a bolestivost 28 (DAS28) nebo 44 (DAS44) kloubů společně se sedimentací (nebo CRP) a subjektivním hodnocením nemoci pacientem na vizuální analogové škále. V klinických studiích se posuzuje také zlepšení ACR kritérií (ACR 20,50,70), rentgenová progrese (Sharpovo skóre) nebo funkčnost pacienta dotazníkem (HAQ).

Baricitinib (BARI) byl hodnocen ve čtyřech klinických studiích fáze III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON), které sledovaly nemocné se středně těžkou až těžkou RA v různých fázích léčby RA. Pro stanovení úhrady byla zřejmě nejzásadnější studií studie RA-BEAM, protože obsahovala kontrolní rameno s aktivní léčbou adalimumabem. Do studie bylo zařazeno 1 307 dospělých pacientů randomizovaných v poměru 3:3:2 do skupin léčených vždy metotrexátem v kombinaci s placebem, baricitinibem v dávce 4 mg denně p.o., nebo adalimumabem v dávce 40 mg každé dva týdny. Primárním parametrem bylo dosažení ACR20 odpovědi. Po 12 týdnech dosáhlo zlepšení ACR20 70 % pacientů léčených baricitinibem, 61 % pacientů léčených ­adalimumabem (p = 0,014) a 40 % pacientů léčených placebem (p = <0,01).

Z nežádoucích příhod během půl roku léčby lze jmenovat infekce (36 % BARI, 33 % ADA, 27 % pl.). Pozorována byla reaktivace virů včetně herpes viru. Před zahájením by se měla vyloučit tuberkulóza. Během léčby BARI se mírně zvyšovala hladina LDL cholesterolu a počet krevních destiček. Lékové interakce BARI lze očekávat na úrovni farmakodynamické nebo ovlivněním transportérů (OAT3, Pgp), vliv na cytochrom 3A4 je minimální. V SPC se nedoporučuje kombinace s bDMARDs z důvodu rizika aditivní imunosuprese.

Léčivý přípravek obsahující baricitinib se jmenuje Olumiant a do ČR jej dodává společnost Eli Lilly. Doporučená dávka přípravku Olumiant je 4 mg jednou denně. Výše úhrady je „nepřímo“ navázána na úhradu „antiTNF-alfa“ látek, úhrada tsDMARDs „kopíruje“ bDMARDs, ale díky nepřímému provázání může být „o krok pozadu“ (konkrétně některá bDMARDs mají již stanovenu úhradu střední RA). Účinnost je kontrolována dosažením DAS28 <3,2 během 6 měsíců, jinak přestává být látka hrazena.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.