#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY


Autoři: PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.
Působiště autorů: Sekce klinické farmacie ČLS JEP
Vyšlo v časopise: Čas. čes. lék., 89, 2017, č. 11, s. 20

Fixní kombinace saxagliptinu s dapagliflozinem

Diabetes mellitus 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou vyznačující se v počátku onemocnění relativním nedostatkem inzulínu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy projevujícímu se hyperglykémií. Má progredující charakter. Diabetes mellitus 2. typu vzniká při kombinaci porušené sekrece inzulínu a jeho působení v cílových tkáních. Hyperglykémie je jedním z projevů metabolického syndromu. Nemocní s diabetem 2. typu mají současně další abnormity (dyslipidemii, arteriální hypertenzi, centrální obezitu, endoteliální dysfunkci, vyšší pohotovost k tvorbě trombů), které zvyšují jejich kardiovaskulární riziko.

Diabetes mellitus 2. typu tvoří zhruba 85 % všech pacientů s cukrovkou (DM). Prevalence pacientů s DM vykazuje stoupající tendenci z 800 000 pacientů v roce 2007 až na 930 000 v roce 2016, meziročně přibývá průměrně 14 000 pacientů s DM. V průběhu času klesá podíl pacientů léčených pouze dietou (z 22 % v roce 2011 na 15 % v roce 2016), naopak stoupá podíl pacientů léčených perorálními antidiabetiky (metformin z 45 % v roce 2007 na 54 % v roce 2016, inhibitory DPP-IV ze 4 % na 11 %). Podíl pacientů léčených inzulínem zůstává poměrně stabilní (konvenční léčba inzulínem 8,5 %, intenzifikovaná léčba 15 % a inzulínová pumpa 0,8 %).

U diabetu může docházet na podkladě aterosklerózy k rozvoji tzv. makrovaskulárních komplikací – ICHS, ICHDK a CMP. Nicméně některé meta-analýzy nepotvrdily asociaci mezi kompenzací diabetu a kardiovaskulární protektivitou. Meta-analýza s rosiglitazonem z roku 2007 odhalila zvýšení kardiovaskulárního rizika a vedla FDA k požadavku tzv. CVOT (cardiovascular outcomes trials) v rámci klinického hodnocení nových antidiabetik. Protektivní účinek metforminu byl prokázán relativně dávno ve studii UKPDS (1998), snížení kardiovaskulárního rizika pioglitazonem bylo pozorováno ve studii PROACTIVE. Aktuálně prokázaný kardioprotektivní účinek mají především inhibitory SGLT2 (studie EMPA-REG OUTCOME s empagliflozinem) a analoga GLP-1 (studie LEADER s liraglutidem; exenatid „částečně“ ve studii EXSCEL, lixisenatid ELIXA neprokázáno). Přispívat může redukce hmotnosti během terapie a antihypertenzní účinek. Slaběji působící inhibitory DPP-4 zatím vliv na snížení kardiovaskulárních příhod prokázán nemají (studie SAVOR-TIMI, TECOS, EXAMINE) a zůstávají „neutrální“ vs. placebo.

Farmakologické aspekty

Míra účinku fixní kombinace saxagliptinu s dapagliflozinem (SAXA/DAPA) je regulována hladinou glukózy v plazmě, směrem k normoglykémii se účinek snižuje, což zabraňuje nežádoucím hypoglykémiím. SAXA je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) – enzymu odpovědného za odbourávání inkretinových hormonů. To má za následek glukózo-dependentní nárůst sekrece inzulínu, a tudíž snížení koncentrace glukózy v krvi. DAPA je vysoce účinný (Ki: 0,55 nM) selektivní reverzibilní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2). DAPA blokuje reabsorpci filtrované glukózy ze segmentu S1 ledvinného tubulu, tím snižuje hladinu glukózy v krvi v závislosti na hodnotě glykémie a nezávisle na inzulínu. Zvýšená exkrece glukózy močí inhibicí SGLT2 vede k osmotické diuréze a může vést ke snížení systolického krevního tlaku.

SAXA / DAPA jsou po perorálním podání rychle absorbovány, biologická dostupnost SAXA je 67 %, DAPA 78 %. Vazba na bílkoviny krevní plazmy je u obou látek klinicky nevýznamná. Distribuční objem DAPA je 118 litrů, SAXA 157 litrů. Biotransformace SAXA je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5, metabolit je také aktivní. Dapagliflozin je glukuronidován na neaktivní metabolit. Průměrný plazmatický terminální poločas saxagliptinu a jeho metabolitu je 2,5, resp. 3,1 hodin, poločas inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodin. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Průměrný plazmatický terminální poločas dapagliflozinu je 12,9 hodin, dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány močí.

Klinické aspekty

Jelikož základním stavebním kamenem antidiabetické terapie je podávání metforminu (MET), fixní kombinace míří do oblasti trojkombinace perorálních antidiabetik, pokud dvojkombinace není dostatečně účinná. Tuto situaci analyzovaly dvě studie fáze 3, v jedné se přidávalo 10 mg DAPA ke kombinaci SAXA/MET, v druhé se přidávalo 5 mg SAXA ke kombinaci DAPA/MET a pozorovalo se snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) ve skupině „add-on“ vs. ve skupině stávající terapie. Za 24 týdnů způsobilo přidání SAXA k DAPA/MET rozdíl v poklesu HbA1c o 0,35 % vs. DAPA/MET samotný. V druhé studii způsobilo přidání DAPA k SAXA/MET rozdíl HbA1c mezi skupinami 0,72 % ve prospěch trojkombinace. Komplexitu kombinací demonstruje fakt, že dle doporučených postupů ADA nejsou doporučovány pouze kombinace inkretinových mimetik (inhibitorů DPP-4 a GLP-1 analog) a kombinace derivátů sulfonylurey (SU) s inzulínem, jinak jsou možné různé kombinace 6 skupin navzájem. Z pohledu úhrad situaci omezují různá indikačních omezení, praktické využití zřejmě bude limitovat stále nejpoužívanější kombinace SU / MET či nasazení parenterálních antidiabetik do trojkombinace (inzulíny, analoga GLP-1).

Nežádoucí účinky SAXA/DAPA odpovídaly spektru nežádoucích účinků jednotlivých látek, kombinace byla dobře tolerována. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (u ≥5 % pacientů) byly infekce močových cest, bolest hlavy, zánět nosohltanu a průjem. U pacientů léčených add-on DAPA byl pozorován vyšší výskyt genitálních infekcí – 6,3 % pacientů vs. 1,3 % pacientů ve skupině dvojkombinace. Výskyt hypoglykemie u subjektů ve skupině SAXA/DAPA/MET byl nízký (1,4 %). Z principu působení DAPA vyplývá jeho nízká účinnost u ledvinového selhání. Podávání inhibitorů DPP-4 je spojeno s nízkým rizikem vzniku akutní pankreatitidy (projev – bolesti břicha), podávání SGLT2 inhibitorů je spojeno s nízkým rizikem vzniku diabetické ketoacidózy. Farmakodynamické interakce zahrnují synergické působení s ostatními antidiabetiky a také s diuretiky (DAPA).

Léčivý přípravek obsahující fixní kombinaci saxagliptinu s dapagliflozinem se jmenuje Qtern a vyrábí jej společnost AstraZeneca. Doporučená dávka je jedna tableta 5 mg saxagliptinu /10 mg dapagliflozinu jednou denně. Úhrada je navrhována jako eskalace z dvojkombinace MET (příp. SU) / SAXA nebo DAPA, případně jako náhrada dvou tablet za jednu v případě již používané trojkombinace MET (příp. SU) / SAXA/DAPA. Navrhovaná cena měsíčního balení je zhruba 2 000 Kč.

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP


Štítky
Farmacie Farmakologie Farmaceutický asistent
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Časopis českých lékárníků

Číslo 11

2017 Číslo 11
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Důležitost adherence při depresivním onemocnění
nový kurz
Autoři: MUDr. Eliška Bartečková, Ph.D.

Koncepce osteologické péče pro gynekology a praktické lékaře
Autoři: MUDr. František Šenk

Sekvenční léčba schizofrenie
Autoři: MUDr. Jana Hořínková, Ph.D.

Hypertenze a hypercholesterolémie – synergický efekt léčby
Autoři: prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.

Multidisciplinární zkušenosti u pacientů s diabetem
Autoři: Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., prof. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

Všechny kurzy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#