Trnité cesty vývoje léčiv XII./2 – Inzulin

V květnovém čísle jsme v ‚trnitých cestách‘ publikovali historii objevu inzulinu, která končí prvními pokusy s inzulinem v Evropě. Nebyla by to ale historie kompletní, kdyby nezohled­nila také situaci v našich zemích. Tato problematika už byla přehledně zpracována v disertační práci Mgr. Jindřišky Krejčové z roku 2015. Předmětnou část ve zkrácené redakční úpravě přinášíme jako pokračování kapitoly XII. z čísla 4/2020.

Československá kapitola v historii inzulinu

Jindřiška Krejčová

V únoru 1923 vyšel v Časopise lékařů českých článek „Sensační sdělení o léčení diabetu“, který poukazoval na vynález výtažku ze zvířecího pankreatu, který se podával při diabetu. V témže roce byl dovezený inzulin poprvé aplikován mladistvému pacientovi v diabetickém kómatu na I. interní klinice.

V říjnu 1923 byl v časopise Praktický lékař publikován rozsáhlý článek prof. Viléma Laufbergera „Zásady léčení insulinem“. Autor se v úvodu zabýval nemocí samotnou, potom definicí inzulinové jednotky, způsobu podání a také definoval soubor hypoglykemických příznaků. Na závěr zdůraznil důležitost současné dietetické léčby a zmínil své pokusy o přípravu inzulinu, které však ztroskotaly na nedostatku státní podpory pro zakoupení některých přístrojů.

V roce 1940 přišla na trh první inzulinová formule s prodlouženým účinkem – protamin inzulin, nazvaný NPH (Neutral Protamin Hagedorn), vyvinutý dánskými vědci Augustem Kroghem a Hansem Christianem Hagedornem. Léčba dlouhodobě působícím inzulinem se zdála velmi pohodlná, takže si pacienti místo krátkodobého inzulinu brzy začali aplikovat pouze 1–2 injekce dlouhodobě působícího inzulinu denně. Jak se později ukázalo, vedla tato praxe ke zhoršení kompenzace nemoci.

Po druhé světové válce muselo československé zdravotnictví nejprve řešit problémy týkající se infekčních nemocí, tuberkulózy, pohlavních nemocí, nedostatku léků a zdravotnických přístrojů a také čelit nedostatku lékařů a dalšího zdravotnického personálu. Diabetologie se prakticky nerozvíjela.

Zdravotnictví bylo postupně znárodněno, centralizováno a řízeno státem. Problematikou diabetu se na přelomu 40. a 50. let zabývali především lékaři ve fakultních nemocničních zařízeních. Péče o diabetiky však nijak sjednocená nebyla.

V osmdesátých letech se stala hlavním problémem prevence pozdních diabetických komplikací, ke které přispěly i pokroky v jiných oborech medicíny. Diabetici se selháním ledvin byli zařazováni do dialyzačního a transplantačního programu, objev argonového laseru přispěl k léčbě očních komplikací.

Velkým průlomem v léčbě diabetu se v osmdesátých letech stala intenzifikovaná inzulinová léčba napodobující fyziologický rytmus vylučování inzulinu. Bazální sekrece inzulinu se nahrazuje podáním dlouhodobě/střednědobě působícího inzulinu večer nebo ráno a večer a bolusové sekrece se nahrazují injekcemi krátkodobě působícího inzulinu před hlavními jídly. K této metodě patří i léčba kontinuální subkutánní infuzí pomocí inzulinové pumpy.

Osmdesátá léta se proto vyznačovala snahou o vytvoření portabilního systému, který by mohl předem naprogramovat dynamiku denní spotřeby inzulinu. To splňovala programovatelná přenosná inzulinová infuzní pumpa IP 1003, kterou od roku 1985 vyrábělo družstvo Kovo Brno. Pumpa byla velmi přesná a spolehlivá, problémem byl ovšem nedostatek kvalitních kanyl. Kromě toho se na počátku 80. let začaly používat stacionární systémy infuze s inzulinem k léčbě diabetického kómatu; tyto systémy se používají dodnes. K dispozici byl i nepřenosný přístroj Biostator, který byl ovšem určen pouze pro vědecké účely (ve VFN Praha a nemocnici ve Zlíně). Výrobu československých inzulinových pump ukončil až vstup zahraničních pump na náš trh. V 90. letech to byly pumpy Microjet (Itálie), Dahedi (­Holandsko), Promedos (Německo) a Travenol (USA).

Výroba inzulinu v Československu

Od roku 1923 se v Československu se objevuje na trhu inzulin dovážený, přičemž byly dováženy přímo hotové injekce nebo substance, ze kterých pravděpodobně připravovaly inzulin k aplikaci společnosti Norgine, Interpharma, Mariatherma a ­Remed (sběr pankreatu nebyl u nás zaveden). Dovážený inzulin prodávala např. Fragnerova lékárna, J. Horák z Berouna, Lékárna „U bílého lva“ v Praze.

Norgine

V roce 1909 založil Dr. Viktor Stein v Ústí nad Labem-­Předlicích společnost Norgine. Nejprve vyráběl chemikálie a barvy pro textilní a kožedělný průmysl. Pojmenování podniku vzniklo podle mořské řasy, ze které v továrně získávali jód. Od roku 1918 se společnost zaměřila na výrobu léčiv. Byla postavena další budova a v roce 1930 zde pracovalo již kolem sta zaměstnanců. Finančně firmu zajišťovala rodina Schichtova (výroba mýdla) a odborným poradcem byl profesor farmakologie na německé univerzitě v Praze MUDr. Emil Starkenstein (na snímku). Společnost Norgine byla naším prvním výrobcem inzulinu, i když není známo, zda byl vyráběn z nakupované nebo vlastní substance. První inzerce se objevila v Časopise lékařů českých č. 49 již 8. 12. 1923.

Interpharma

V roce 1932 vznikla v Praze nová společnost na výrobu ­léčiv. Její zakladatelé ji nazvali Interpharma (zkratka z Interest pharmacolopae, latinsky zájem lékárníka). Nejprve sídlila v Jung­man­nově ulici č. 18, ale v roce 1935 továrna přesídlila do bývalých objektů na zpracování dřeva v Modřanech. Nejvýznamnějšími preparáty byly v té době přípravky Eurocan a Dipron. Od počátku svého působení firma spolupracovala s jinými výrobci, což se konkrétně projevilo na přípravku Infadin (roztok vitaminu D), který uvedla na trh společně s firmou B. Fragner. Jejich další spolupráce se rozvíjela v oblasti léčiv proti infekcím, tj. organických sloučenin arzenu a sulfonamidů. V roce 1936 začala vydávat časopis Lékařský svět, který přinášel různé odborné zprávy a zároveň propagoval výrobky vydavatele. Zvláštní oddělení pro výrobu inzulinu bylo zřízeno v roce 1939.

Mariatherma

Založili ji v roce 1918 společně PhMr. Gustav Welz, lékárník v Touškově a od 1922 v Mariánských Lázních a litomyšlský lékárník PhMr. Karel Kosinka. Nový podnik, zaměřený na laboratorní výrobu léčiv, nazvali „Průmysl léčiv v Mariánských lázních, společnost s ručením obmezeným“. Výrobním programem byla výroba jedů, léčiv a přípravků, jejich prodej a obchod s nimi, pokud nebyl vyhrazen lékárnám. V roce 1921 přešla firma na nový způsob výroby a změnila název na „Mariatherma“, továrna lučebnin a léčiv v Mariánských Lázních, akciová společnost. Administrativní a obchodní kanceláře se od 15. 5. 1925 usadily již natrvalo ve Strašnicích. Výroba zůstávala dále v Mariánských Lázních – Úšovicích, odkud byla převedena do Strašnic po spojení s firmou Klöckler v roce 1936–38. To také umožnilo ­Mariathermě rozšířit výrobní oddělení a produkci, např. o injekční roztoky. Tablety insulinu Pancreatis Mariatherma byly inzerovány v Praktickém lékaři od prosince 1925.

Remed

Společnost byla založena v roce 1919 a sídlila v Praze na Žižkově. Po roce 1934 vyráběla hlavně biochemické preparáty, především hormony, kam v letech 1934–1941 patřil také Insulin-­Remed. Svou kvalitou a účinkem snesl srovnání s inzuliny nejlepších značek; byl považován vedle anglického inzulinu za velice dobrý, což prokazovala i stálá kontrola Státního zdravotního ústavu. Protamin pro depotní inzulin si firma vyráběla rovněž sama a dle zkoušek prováděných jednak farmakologickým ústavem Masarykovy univerzity v Brně a jednak několika klinikami, byl shledán stejně dobrým, jako protamin anglický či americký.

Vlastní výroba inzulinu

Počátky vlastní výroby inzulinu můžeme najít v oddělení ­organopreparátů ve výzkumném ústavu firmy Baťa ve Zlíně pod vedením doc. Dr. Ing. Stanislava Landy již v lednu 1939. Zde se prováděla izolace látek z živočišných preparátů v laboratorním i poloprovozním měřítku. Oddělení se osamostatnilo v lednu 1941 a stalo se Potravinářským ústavem města Zlína. V období protektorátu byla ústavu zakázána činnost v oboru biologicko-farmaceutickém a doc. Landa musel najít společnost, pod jejíž značkou by mohl tajně ve výzkumech pokračovat. Tím začala spolupráce s firmou Minevita a také s firmou ­Interpharma v Modřanech, která poskytla provozní budovu. Oficiálně (německým státním ministrem pro Čechy a Moravu) byla v roce 1944 výrobou a distribucí inzulinu pověřena firma Remed, která však neměla výrobní kapacity. Tajně zahájila spoluprávci s firmou Interpharma a bylo dohodnuto, že se inzulin bude vyrábět dle zlínského způsobu v Modřanech a Remed zajistí plnění do lahviček a distribuci. Inzulin byl nazván „Gamma“. Během války se na výrobě inzulinu pracovalo také ve společnosti CETAB v Hořátvi u Nymburka, ale produkt byl příliš znečištěný. Krátkou dobu se připravoval inzulin i ve Státním zdravotním ústavu a v lékárně „U zlatého hada“. V roce 1945 bylo z 35.000 kg pankreatu vyrobeno 21.800.000 m.j. Gamma inzulinu, v roce 1947 to již bylo 27.400.000 m.j. inzulinu.

Na základě dekretu prezidenta republiky byly k 28. říjnu 1945 znárodněny všechny podniky, které měly více než 50 zaměstnanců. Z farmaceutických továren to byly např. B. Fragner, Interpharma, Medica, Remed. Spolu s podniky, jež původně patřily Němcům (Hamma, Hell, Schering a jiné) a byly proto pod národní správou, utvořily k 1. lednu 1946 jednotnou organizaci. Ta dostala název Spojené farmaceutické závody (zkráceně SFZ, později SPOFA). Sídlem společnosti se stala bývalá Fragnerova farmaceutická továrna v Dolních Měcholupech. Výroba inzulinu se v roce 1947 přesunula z Modřan do bývalého závodu Medica ve Vysočanech.

V roce 1951 se začal vyrábět „Globin-Zn-Insulin“, který měl účinek prodloužený zhruba na 12 hodin, ale s jeho výrobou se skončilo se zavedením purifikovaných (přečištěných) inzulinů. Od roku 1953 se vyráběl „Protamin-Zn-Insulin“, což byla suspenze ve fosfátovém pufru. Od roku 1958 byly na trhu tyto české inzuliny: Dep-inzulin (vodná suspenze amorfního inzulinu), Interdep-inzulin (suspenze krystalické a amorfní části 70:30) a Superdep-inzulin (dlouhodobý, vodná suspenze inzulinových krystalů).

V roce 1958 vytvořily čtyři pražské továrny národní podnik ­Léčiva Praha. Do něho byla zahrnuta většina pražských výrobců léčiv a vznikl kolos, který vyráběl 40 % československých léčivých přípravků. Důležitou součástí podniku byl závod ­Vysočany. ­Továrna kdysi patřila firmě Medica, za války byla zabrána okupanty a po znárodnění byla zrekonstruována. Vyráběla se tu léčiva z živočišných tkání, a proto byla nazvána „Organofarma“. Hlavním produktem byl inzulin, získávaný ze zvířecích slinivek. Kromě inzulinových injekcí se tu vyráběly i jiné injekce, např. s obsahem hormonů. V sedmdesátých letech byla část výroby přenesena též do Dolních Měcholup.

Národní podnik Léčiva vyráběl od sedmdesátých let následující inzuliny: Insulin-Spofa (krystalický Zn-inzulin), Neutral-­Zinc--Insulin-Spofa (krystalický Zn inzulin v neutrálním roztoku), Globin-Zinc-Insulin-Spofa (inzulin s prodlouženým účinkem), Protamin-Zinc-Insulin-Spofa (inzulin s prodlouženým účinkem), Dep-inzulin (vodná suspenze amorfního inzulinu), Interdep--inzulin (suspenze krystalické a amorfní části 70:30) a Superdep--inzulin (dlouhodobý, vodná suspenze inzulinových krystalů).

S postupným vylepšováním technologie výroby a chromato­grafickým čištěním se dosáhlo vysoké čistoty inzulinu. ­Společnost SPOFA své inzuliny s nízkým obsahem nežádoucích látek označovala předponou PUR a vyráběla je pod názvem PUR-neutral, PUR-DEP, PUR-Interdep a PUR-Superdep.

Pro pacienty v Československu byly až do roku 1989 k dispozici buď české monokomponentní inzuliny (vysoce vyčištěné, bez příměsí) nebo humánní inzuliny, které byly zajišťovány dovozem (Novo inzuliny).

Práce byla podpořena grantem UK v Praze SVV 260066. Převzato se souhlasem vydavatelství Solen, s. r. o., z Prakt. Lékáren. 2015; 11(2): 74–77.