Nově registrované látky

Panobinostat

Mnohočetný myelom je onemocnění způsobené maligní transformací B-lymfocytů, jejich klonální proliferací a akumulací terminálních vývojových stadií – plazmocytů (myelomových buněk). Plazmocyty se hromadí v kostní dřeni, kde utlačují ostatní linie krvetvorby. Dále tvoří monoklonální imunoglobuliny a další cytokiny. Tyto faktory jsou zodpovědné za pestré a různě intenzivně vyjádřené příznaky nemoci. Pacienti si nejčastěji stěžují na bolesti zejména v bederní páteři, které jsou způsobené osteolýzou a následnými frakturami. Dalším typickým příznakem jsou infekce, protože v kostní dřeni převažují monoklonální plazmatické myelomové buňky produkující nefunkční protilátky. ­Porucha krvetvorby způsobuje nedostatek červených krvinek, což se projevuje anémií a únavou. Poruchu funkce ledvin způsobují převážně monoklonální lehké imunoglobulinové řetězce. Ty díky své malé molekule volně procházejí glomerulární membránou. Při velkém množství lehkých řetězců v tubulech dochází jednak k tubulárnímu funkčnímu poškození, jednak tyto řetězce začnou vytvářet odlitkové válce v distálním tubulu a sběrných kanálcích. Výše uvedené projevy tvoří diagnostická kritéria CRAB (hyperkalcémie, renální poškození, anémie, kostní nemoc) symptomatického MM.

Mnohočetný myelom je druhou nejběžnější hematologickou malignitou (po Hodgkinově lymfomu) a představuje přibližně 12 % všech hematologických malignit, 1 % všech malignit a je zodpovědný za 2 % úmrtí na malignity. Odhaduje se, že v roce 2017 bylo v ČR zhruba 550 nových pacientů a celkem 2 700 pacientů s MM, z nichž bylo léčeno zhruba 2 100 pacientů. K odhadnutí prognózy pacientů bývá používán mezinárodní prognostický index (R-ISS) založený na hodnocení hladin β2-mikroglobulinu, albuminu a LDH v séru. Medián celkového přežití se ve skupině I udává v délce 62 měsíců, v rizikové kategorii II 44 měsíců, a ve skupině III 29 měsíců. Choroba typicky probíhá v obdobích remisí a relapsů. Většina nemocných reaguje na první léčbu, ale pouze část z nich (přibližně 10 %) dosahuje dlouhodobé remise (více jak 10 let). U většiny léčených jsou zapotřebí další linie terapie. Studie ze 7 evropských zemí pozorovala v reálné praxi procento pacientů užívajících různé linie terapie. V první linii bylo léčeno 95 % pacientů, pro druhou linii léčby bylo vhodných už jen 61 % z původně diagnostikovaných pacientů, ve třetí linii 38 % a ve 4. linii 15 % pacientů. Režimy v první linii zahrnují převážně inhibitor proteazomu bortezomib a/nebo imunomodulans (lenalidomid nebo thalidomid), vše v kombinaci s kortikoidy. Léčba prvního relapsu (v druhé linii) zahrnuje více kombinaci s lenalidomidem a kortikoidy, čehož využívá většina nových látek (daratumumab, elozutumab, ixazomib, karfilzomib), nicméně některé látky jsou podávány spíše u dalších relapsů (panobinostat, pomalidomid), kdy v rámci „rotace“ je na řadě opět režim obsahující bortezomib.

Farmakologické aspekty

Panobinostat (Pano) je inhibitor histondeacetyláz třídy I, II a IV (HDAC), které odstraňují acetylové skupiny lysinu na histonech, což umožňuje histonům zabalit DNA a „znepřístupnit“ ji pro transkripci. Inhibice aktivity HDAC vede ke zvýšené acetylaci histonových proteinů, jejímž výsledkem je uvolnění chromatinu, vedoucí k aktivaci transkripce a k akumulaci acetylovaných histonů a jiných proteinů, čímž dochází k zastavení buněčného cyklu a/nebo k apoptóze množících se buněk. Panobinostat vykazuje vyšší toxicitu vůči nádorovým buňkám oproti normálním buňkám a působí synergicky s inhibitory proteazomu (které zabraňují odbourávání bílkovin).

Biologická dostupnost Pano po perorálním podání byla zhruba 20 %, jídlo ji nemění. Vazba na plazmatické bílkoviny je 90 %, distribuční objem je velmi vysoký (1000 litrů). Metabolismus probíhá extenzivně, nicméně různými cestami. Vylučován je jak do moči, tak do stolice, poločas terminální eliminace byl 37 hodin.

Klinické aspekty

Klinická účinnost Pano byla zkoumána ve studii fáze 3 Panorama-1. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, multicentrickou studii sledující účinnost trojkombinace Pano (20 mg v dny 1,3,5,8,10,12 3týdenních cyklů) + bortezomib (V) + dexamethason (d) (PanoVd) u pacientů s relaps/refrakterním MM v 2–4 linii léčby. Medián přežití do progrese onemocnění byl 12 měsíců PanoVd vs. 8 měsíců Vd (HR PFS: 0,63; 95% CI: 0,52–0,76). Významnější vliv na PFS byl prokázán u subpopulace v 3.–4. linii léčby, což definovalo finální indikaci v SPC. Medián PFS byl u této subpopulace 12,5 měs. PanoVd vs. 4,7 měs. Vd (HR PFS: 0,47; 95 % CI: 0,32–0,72), nicméně benefit se neprojevil statisticky významně do celkového přežití (mOS: 25,5 měs. PanoVd vs. 19,5 měs. Vd).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 jsou průjem, únava, nevolnost, periferní neuropatie, trombocytopenie, neutropenie a lymfopenie. Nejvýznamnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly průjem, periferní neuropatie, slabost, únava, trombocytopenie a pneumonie. Kardiotoxicita byla zaznamenána u 10–20 % pacientů a zahrnovala častější výskyt fibrilace síní, tachykardií, palpitací a sinusové tachykardie, vzácněji se vyskytlo prodloužení QTc intervalu. Zcela klíčová jsou aktivní profylaktická opatření proti GIT toxicitě.

Léčivý přípravek obsahující panobinostat se jmenuje Farydak a do ČR jej dodává společnost Novartis. Doporučená zahajovací dávka panobinostatu je 20 mg, podávaná perorálně jednou denně ve dnech 1,3,5,8,10 a 12 během 21denního cyklu. Pa­cienti by měli být nejdříve léčeni osmi cykly a doporučuje se, aby pacienti profitující z léčby pokračovali v léčbě dalšími osmi cykly. Nicméně ve studii byl medián doby setrvání na léčbě 5 měsíců.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti