Trnité cesty vývoje léčiv XI. Z historie výzkumu antiretrovirotik

V roce 1981 bylo centru pro Kontrolu nemocí v Atlantě hlášeno onemocnění na vzácnou plicní pneumonii u pěti homosexuálních pacientů. Příčinou byla plíseň Pneumocystis jiroveci, napadající pacienty s oslabenou imunitou. (Mimochodem v názvu nese jméno objevitele, českého parazitologa Otty Jírovce.) Během několika měsíců se zvýšil počet popsaných případů závažného selhání imunitního systému na 270 a předpokládalo se, že se jedná pouze o špičku ledovce.

Svět zachvátil strach z nového neznámého onemocnění imunitního systému, které se začalo šířit exponenciální řadou. V roce 1982 byla nemoc popsána jako AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). V listopadu 1983 Světová zdravotnická organizace uspořádala první zasedání pro vyhodnocení globální situace ohledně AIDS a zahájila mezinárodní dohled nad onemocněním šířícím se napříč kontinenty.

Identifikaci původce onemocnění ohlásili nezávisle na sobě Luc Montagnier z Pasteurova ústavu ve Francii a Robert Gallo z Národního ústavu zdraví v Americe. Pro původce onemocnění se později začalo užívat označení HIV – Human Immunodeficiency Virus. Spor o prvenství objevu ukončila dohoda Jacquesa Chiraca a Ronalda Reagana, jejichž zásluhou byl v roce 1987 objev prohlášen za společný a poplatky z patentů připadly nově vytvořenému fondu pro výzkum a léčbu AIDS.

HIV patří mezi tzv. retroviry, které byly již dříve zkoumány pro podezření, že způsobují určitý typ rakoviny. Proto byla první látka s účinkem proti HIV syntetizována dávno předtím, než bylo onemocnění vůbec známo. Dodnes používaný zidovudin (také azidothymidin nebo pod zkratkou AZT) připravil už v roce 1964 americký vědec Jerome P. Horwitz při výzkumu nukleosidových analogů pod záštitou Národního ústavu zdraví. Zidovudin byl nejprve zkoumán pro potenciální protinádorové účinky. Jeho anti-HIV aktivitu prokázal v roce 1985 japonský virolog Hiroaki Mitsu v laboratořích amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, kde byl zaveden program pro testování potenciálních antivirových látek proti HIV/AIDS.

Zidovudin patří mechanismem účinku mezi inhibitory reverzní transkriptázy, enzymu přepisující RNA viru na DNA schopnou včlenit se do lidské buněčné DNA. Americká farmaceutická společnost Borroughs-Wellcome (nyní GSK) následně vedla dvojitě zaslepené, placebem kontrolované randomizované klinické studie zidovudinu u HIV pozitivních pacientů. Prokázalo se, že zidovudin bezpečně prodlužuje život lidem s HIV. FDA povolila ve zrychleném schvalovacím procesu zavedení zidovudinu do klinické praxe v roce 1987. Pouhých 25 měsíců trvala cesta od prvního zjištění in vitro aktivity proti viru HIV do zavedení léku do klinického použití v první linii boje proti AIDS. Pravděpodobně se jedná o nejkratší dobu vývoje a uplatnění léčivé látky v moderní historii. Z let 1966–1967 a z „dílny“ Jerome P. Horwitze pocházejí také látky, které se pod názvem stavudin a zalcitabin rovněž po určitou dobu používaly v terapii HIV.

Cílený vývoj a výzkum v oblasti potenciálních látek proti HIV započal v devadesátých letech 20. století syntézou lamivudinu (zkratka 3TC) v roce 1991. Do klinické praxe se dostal také velmi rychle, z etických důvodů bylo schvalovací řízení zrychleno a pacienti jej mohli dostávat už v roce 1995. Vzhledem ke vzniku rezistentních mutací HIV začala selhávat monoterapie a pro zpomalení nástupu rezistence se začaly obě látky (AZT + 3TC) kombinovat.

V Československu se syntéze nukleosidů věnoval už od šedesátých let 20. století Antonín Holý. Díky spolupráci s belgickým lékařem a virologem Erikem de Clerqem došlo k odhalení antivirové aktivity u jedné z látek připravené profesorem Holým. Následovala dlouholetá spolupráce při výzkumu látek s poten­ciálním antivirotickým účinkem, při které došlo k objevu významných sloučenin, které se posléze dostaly mezi léky přední linie v boji proti viru HIV.

Partnerem pro klinické zkoušení nejslibnějších látek a následné zavedení nových léků do praxe se stala americká firma Gilead Science, jejíž ředitel John C. Martin věřil v perspektivu testovaných látek. Výsledkem mnohaletého vývoje byly látky adefovir a tenofovir, které se s úspěchem používají v terapii HIV/AIDS. Stejně jako zidovudin patří mechanismem účinku mezi inhibitory reverzní transkriptázy. V roce 2001 byl tenofovir disoproxil uveden do klinické praxe k terapii HIV/AIDS pod obchodním názvem VIREAD. Následně byl, v roce 2008, schválen i pro léčbu hepatitidy B a v roce 2012 FDA schválila profylaktické podávání přípravku TRUVADA^® (tenofovir/emtricitabin) ke snížení rizika nákazy HIV.

Původní indikací adefoviru měla být terapie HIV/AIDS. Kvůli nefrotoxitě (při dávkování nad 60 mg) FDA ale jeho používání v této indikaci zamítla. Gilead Sciences ovšem pokračovala ve výzkumu a v roce 2002 získala povolení FDA pro terapii hepatitidy B (dávkování do 10 mg). Přípravek je obchodován pod názvem HEPSERA^®.

Od 90. let jsou prováděny cílené výzkumy, které na základě znalostí klíčových míst důležitých pro replikaci viru umožní systematicky navrhovat struktury léčiv. Na tomto principu byla vyvinuta skupina inhibitorů HIV proteázy, tzv. „naviry“. Jedná se o sloučeniny peptidického charakteru blokující proteázu, štěpící polypeptidické prekurzory HIV na funkční jednotky nezbytné pro zrání viru. Mezi první látky používané v klinické praxi patřil saquinavir, syntetizovaný v laboratořích Hoffmann-La Roche. V terapii se používal krátce, nahradily jej účinnější látky této skupiny: ritonavir, atazanavir, darunavir.

Popsání a pochopení životního cyklu viru bylo klíčové pro návrh dalších léčiv s účinkem na různých stupních procesu napadení lymfocytární buňky virem HIV. Vývoj nových antiretrovirových léčiv se neodehrává jen v existujících třídách mechanismu účinku, do popředí klinického výzkumu se dostávají také nové třídy: inhibitory integrázy, inhibitory maturace, inhibitory vstupu (viz tabulka).

Zatím stále není možné virus z organismu zcela eliminovat. ­Současným úspěchem je snížení virémie na prakticky nulovou hladinu, prodloužení a zkvalitnění života pacientů s HIV. ­Prioritou zůstává výchova a preventivní programy.

Současný trend v léčení HIV je zlepšování farmakokinetiky a ­snášenlivosti léčby, definování nejvýhodnějších léčebných režimů, zvýšení adherence pacientů používáním fixních kombinací několika léčivých látek a prodloužení dávkovacích intervalů.

„Touha po poznání a překonání běžného. Kreativní přístup, intuice, zápal, nasazení a odříkání. To vždy bylo, je a bude hnací silou lidského poznávání.“ Antonín Holý

Jana Martinásková