Nově registrované látky - EVG/c/FTC/TAF

Lidský virus imunitní nedostatečnosti (HIV) patří do čeledi ­Retroviridae, což je skupina RNA virů, která pomocí enzymu reverzní transkriptázy dokáže v hostitelské buňce přepsat RNA do DNA a pomocí enzymu integrázy tuto DNA zabudovat do jejího genomu. Historie pandemie začíná v USA v roce 1981, kdy se u mladých a dosud zdravých osob začala objevovat onemocnění, která se v této věkové kategorii neměla vyskytovat. Jednalo se např. o pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii nebo o „takové směšné hnědé flíčky na dolních končetinách“ – Kaposiho sarkom. Laboratorně byl pozorován výrazný pokles CD4+ T-lymfocytů.

Od proniknutí viru do vzniku plně rozvinutého obrazu AIDS (syndromu získané imunitní nedostatečnosti) uplyne obvykle řada let a během této doby se postupně objevují různé klinické projevy. Nakažení se zpravidla za 2–4 týdny projeví příznaky typu chřipky s teplotami a tonzilitidou. Projevy zpravidla během dalších tří týdnů mizí a následuje několikaleté období bez zjevných potíží. To je vystřídáno časným symptomatickým obdobím, kdy zduří lymfatické uzliny a projeví se tzv. malé oportunní infekce (nejčastěji kandidózy, herpetické infekce, seboroická dermatitida …). I toto období může trvat několik let, nicméně nakonec se rezervy imunitního systému vyčerpají, organismus přestane odolávat oportunním patogenům a nastává stádium AIDS. V tomto stádiu klesá počet CD4+ lymfocytů pod 200/mm³ a vzrůstá virová nálož. Klinicky se projevují tzv. velké oportunní infekce (pneumocystová pneumonie, toxoplasmové encefalitidy, cytomegalovirové infekce, tuberkulóza), Kaposiho sarkom, encefalopatie. Přes veškerou léčbu člověk s AIDS během 1–4 let umírá. Celosvětově dominující je sexuální přenos HIV infekce.

V roce 2016 žilo na celém světě více než 36 milionů infikovaných osob, přibližně milion osob této infekci podlehlo. V České republice žije v současné době (SZÚ, listopad 2017) přibližně 3500 osob se známou HIV infekcí, 600 osob je ve stadiu AIDS, z nichž ročně zhruba polovina zemře. Počet osob s diagnózou HIV se kumulativně až exponenciálně zvyšuje, v roce 2011 měla diagnózu HIV infekce polovina osob (1675). K nárůstu osob s diagnózou HIV paradoxně přispívá účinná a doživotní léčba antiretrovirotiky.

Mechanismy působení antiretrovirotik vychází z blokace fází replikace HIV v CD4+ T-lymfocytu. Virus se nejdříve váže pomocí gp120 na povrchový receptor CD4 a následně na koreceptor CCR5. V této fázi („entry inhibitor“) působí maravirok (MVC). V dalším kroku dochází prostřednictvím molekuly gp41 k splynutí virové a buněčné membrány („fusion inhibitor“) enfuvirtid (v ČR nedostupný). Uvnitř buňky se uvolňuje virová RNA, která je reverzní transkriptázou přepsána do DNA. Tento přepis lze zastavit dvěma druhy interakce. Falešné substráty zastavující syntézu řetězce DNA reprezentují nukleosidová analoga (NRTI: zidovudin ZDV, lamivudin 3TC, emtricitabin FTC, abacavir ABC) a nukleotidová analoga (NtRTI: tenofovir disoproxil fumarát TDF, tenofovir alafenamid fumarát TAF); nebo se změní konformace aktivního místa reverzní transkriptázy nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI: efavirenz EFV, etravirin ETV, rilpivirin RPV). Další fází replikace viru je včlenění DNA pomocí integrázy do DNA hostitelské buňky. Tento enzym blokují inhibitory integrázy (INSTI: raltegravir RAL, elvitegravir EVG, dolutegravir DTG). Transkripcí a translací genomu buňky zahrnujícího virovou DNA vzniká virový polyprotein gag-pol, z kterého se autokatalyticky vyčlení HIV proteáza, která štěpí zbytek polyproteinu na jednotlivé proteiny. Tuto fázi blokují proteázové inhibitory (PI: atazanavir ATV, darunavir DRV, ritonavir RTV). Virové bílkoviny a virová RNA se koncentrují v pučící cytoplasmě a výsledkem je nová virová částice. Registrováno je v ČR celkem 7 skupin antiretrovirotik. Doporučované režimy (EACS 2017) lze vyjádřit vzorcem: [(1 NRTI + 1 NtRTI) nebo (2 NRTI)] + (INSTI nebo PI nebo NNRTI).

Farmakologické aspekty

Zkratka EVG/c/FTC/TAF definuje fixní kombinaci látek ze skupin INSTI, NRTI a NtRTI, zkratka „c“ představuje látku kobicistat, jež je inhibitorem metabolismu zprostředkovaného CYP3A a zvyšuje tak expozici EVG.

Po perorálním podání s jídlem pacientům infikovaným HIV-1 byly pozorovány maximální plazmatické koncentrace přibližně za 4 hodiny po podání dávky u elvitegraviru, za 3 hodiny po podání dávky u kobicistatu, za 3 hodiny po podání dávky u emtricitabinu a za 1 hodinu po podání dávky u tenofovir alafenamidu. EVG/c se z 98–99 % vážou na proteiny lidské plazmy, jsou také metabolizovány CYP3A. TAF je proléčivo, které se v organismu metabolizuje na aktivní tenofovir difosfát. EVG/c jsou vylučovány stolicí, FTC/TAF močí.

Klinické aspekty

Klinický program s fixní kombinací EVG/c/FTC/TAF zahrnoval dosud neléčené HIV-1 infikované pacienty, předléčené pacienty, pacienty s renální poruchou a adolescenty. Obvykle sledovaným parametrem ve studiích je podíl virologicky suprimovaných pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Ve studiích 104 a 111 s novými HIV pacienty splňovalo parametr v 48. týdnu 92 % pacientů užívajících fixní kombinaci EVG/c/FTC/TAF, v týdnu 144 se počet pacientů snížil na 84 %. Ve studii 109 byl hodnocen switch z kombinace TDF (300 mg) na kombinaci s TAF (10 mg) u pacientů již virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Ve 48. týdnu užívání byla suprese udržena u 97 % pacientů s režimem TAF a u 93 % pacientů s ponechaným režimem TDF.

Minimální počet pacientů předčasně přerušil terapii (1 %). Závažných nežádoucích příhod bylo pozorováno okolo 7 %. Převážnou část příhod tvořily infekce horních cest dýchacích (16 %), průjmy (10 %), bolesti hlavy. Zvlášť pečlivě byl sledován vliv na hustotu minerálů v kostech a na funkci ledvin. Nebyl pozorován negativní vliv. EVG/c/FTC/TAF má vysoký interakční potenciál ve smyslu inhibice funkce CYP3A, proto je kontraindikováno ­podávání velkého množství látek (viz SPC).

Léčivý přípravek obsahující elvitegravir 150 mg, kobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg a tenofoviri alafenamid 10 mg se jmenuje Genvoya a vyrábí jej společnosti Gilead. Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem. Úhrada balení ve výši 30 000 Kč/měsíc je omezena na vysoce specializovaná centra pro pacienty s diagnózou infekce HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky nebo již léčených antiretrovirovými přípravky, bez známek selhávání dosavadní léčby.

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D. Sekce klinické farmacie ČLS JEP