NOVĚ REGISTROVANÉ LÁTKY

Rychle působící inzulín aspart

Lidský inzulín je proteohormon, složený z 51 aminokyselin, organizovaných ve 2 polypeptidových řetězcích A a B, spojených dvěma disulfidickými můstky. Inzulín je tvořen v B-buňkách pankreatických ostrůvků a je shromažďován v sekrečních granulích. Uvolňuje se trvale, nezávisle na příjmu potravy v malých dávkách odpovídajících 1 IU inzulínu za hodinu kvůli udržení citlivosti inzulínových receptorů a z důvodu potlačení jaterní glukoneogeneze (zajištění normální glykemie v podmínkách nalačno). Po jídle dochází k vyplavení většího množství inzulínu, který ovlivní hodnotu tzv. postprandiální glykemie. Glukóza v krevní koncentraci mezi 5,5 a 17,0 mmol/l vyvolává zvýšenou sekreci inzulínu. Dalšími sekretagogy inzulínu jsou vedle glukózy cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), arginin, leucin a mnoho dalších látek včetně inkretinových hormonů.

Inzulín se dostává do cirkulace velmi brzy po sekrečním podnětu, na rozdíl od krátkodobě působícího inzulínu podávaného podkožně, kde dochází k určitému zpoždění. Subkutánně podaný humánní inzulín začne působit za 20–30 minut po injekci (-> je nutné ho aplikovat 20–30 minut před jídlem), působení vrcholí za 1–2 hodiny a doba působení může celkově dosáhnout 6–8 hodin. Snaha o věrnější napodobení fyziologické sekrece inzulínu vedla k vývoji inzulínových analog. Záměnou aminokyselin byla vytvořena inzulínová analoga lispro, aspart a glulisin. Jejich účinek nastupuje do 15 minut (tj. aplikace možná až bezprostředně před jídlem nebo dokonce v průběhu jídla), vrcholí za 0,5 hodiny a odeznívá do 3–4 hodin, s drobnými rozdíly mezi jednotlivými typy. Nepůsobí v noci a mezi jídly. Jejich použití snižuje riziko hypoglykemie/hyperinzulinemie mezi jídly. (Samostatnou kapitolou je imitace trvalé sekrece inzulínu středně a dlouhodobě působícími inzulíny/analogy.) Nicméně také u analog se po subkutánním podání stále projevuje „efekt zásobního jezírka“ určitým zpomalením vstřebávání do systémové cirkulace. Přidáním určitých pomocných látek do roztoku analoga lze nadále zkrátit čas mezi podáním a začátkem vstřebávání.

U pacientů s diabetes mellitus 1. typu je úloha krátkodobě působících inzulínů a jejich analog nezastupitelná, neboť chybějící inzulín je třeba nahrazovat pomocí intenzifikovaných režimů. V inzulínových pumpách se také používají krátkodobě působící analoga. Podávání krátkodobě působících inzulínů a jejich analog v léčbě diabetes mellitus 2. typu je obecně opožděno, neboť pacienti preferují podávání perorálních antidiabetik před parenterálním, a pokud již vznikne potřeba podání inzulínu, začíná se spíše podáváním dlouhodobě působících inzulínů. Nicméně s progresí onemocnění se pacienti propracují do režimů bazál plus (krátkodobě působící inzulín v době hlavního jídla), bazál bolus (3 a více dávek s jídly) nebo k inzulínové pumpě.

Farmakologické aspekty

Inzulín a jeho analoga jsou anabolické hormony, vazbou na receptory v játrech snižují syntézu glukózy, zvyšují její ukládání ve formě glykogenu, nicméně podporují také syntézu bílkovin a lipidů; ve svalech zvyšují absorpci a oxidaci glukózy, syntézu glykogenu a bílkovin; v tukové tkáni zvyšují využití glukózy a kalia a ukládání triglyceridů. Krátkodobě působící inzulíny jsou používány k imitaci fyziologické prandiální (s jídlem) sekrece inzulínu.

Farmakokinetiku rychle rozpustného inzulínu aspart (RRiAsp) ovlivňuje přidání pomocné látky nikotinamidu (niacin, vit. B3) do roztoku, který zrychluje iniciální absorpci po subkutánním podání tvorbou monomerů inzulínu. RRiAsp proniká u diabetiků 1. typu (DM1) do krevního řečiště za 5 minut po podání, zatímco dosavadní roztok začal pronikat za více než 10 minut. Maximální koncentrace v krvi bylo dosaženo za 20 minut u RRiAsp vs. 30 minut iAsp. DM2 pacienti s iAsp měli čas k dosažení maximální koncentrace zhruba 1,5x pomalejší vs. DM1 pacienti. Oba roztoky lze podávat během jídla, nicméně v tomto případě RRiAsp by měl rychleji a přesněji kompenzovat hyperglykémii po jídle. Počítat minuty před jídlem je z pohledu pacienta méně komfortní. Biologická dostupnost RRiAsp je 80 %. Z doporučených oblastí vpichu (břicho, paže, stehno) se absorpce vzájemně nelišila.

Klinické aspekty

RRiAsp a iAsp byly srovnávány ve studiích onset 1 u celkem 1143 pacientů s DM1 po dobu 26 týdnů v režimu bazál-bolus (bazál: detemir), po stejnou dobu ve studii onset 2 u celkem 689 pacientů s DM2 užívajících bazální inzulín (bazál: glargin) a p.o. antidiabetikum a ve studii onset 3 po dobu 18 týdnů u pacientů s DM2 užívajících inzulín RRiAsp v režimu bazál-bolus vs. režim bazálního inzulínu. Primárním cílem bylo sledování změny HbA1c, sekundárním cílem změna plazmatické hladiny glukózy hodinu po jídle (1h-PPG). Inzulíny byly podávány s jídlem, což je z principu vstřebávání trochu nevýhodné pro iAsp, což bylo také v zásadě prokázáno. Ve studii onset 1 byl pozorován rozdíl ve snížení HbA1c o absolutních 0,15 % a 1h-PPG o 1,18 mmol/l ve prospěch RRiAsp. Ve studii onset 2 nebyl pozorován rozdíl ve snížení HbA1c (RRiAsp -1,38 %, iAsp -1,36 % vs. počátek studie), nicméně byl pozorován rozdíl 1h-PPG 0,59 mmol/l ve prospěch RRiAsp. Ve studii onset 3 se projevil rozdíl mezi režimy bazál a bazál-bolus ve prospěch druhého jmenovaného s RRiAsp (rozdíl HbA1c na konci studie 0,94 %).

Závažné hypoglykémie se ve studiích projevovaly zhruba stejně často v obou skupinách (studie onset 2: RRiAsp 3,2 % a iAsp 3,8 %). Mezi časté nežádoucí příhody patří reakce v místě vpichu (1 %) nebo jiné alergické kožní projevy (1,5 %), objevit se může lipodystrofie. Snížit potřebu inzulínu mohou perorální antidiabetika, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy, sulfonamidy a agonisté receptoru GLP-1. Zvýšit potřebu inzulínu mohou perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy, sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Betablokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Léčivý přípravek obsahující rychle rozpustný inzulín aspart se jmenuje Fiasp a vyrábí jej společnost Novo Nordisk. Dodává se v předplněném peru FlexTouch, jako zásobní vložka do pera Penfill nebo jako injekční lahvička. Dávkování je typicky subkutánní v čase jídla (2 min. před – 20 min. po jídle; lze i. v.). V režimech bazál-bolus má u DM1 tvořit 50 % celkové denní dávky inzulínu, která obvykle činí 0,5–1 jednotka/kg, v případě DM2 se doporučuje zahájit 4 jednotkami/jídlo a dále titrovat dle měření glykémie. Cena zásobních vložek (1 500 jednotek, 5x3 ml) by měla být zhruba 1 000 Kč s doplatkem těsně pod 200 Kč, balení s předplněným perem je o zhruba 100 Kč dražší (jak cenou, tak doplatkem), přípravek je hrazen, pokud předepisuje DIA, INT, END nebo delegují preskripci na jiného lékaře.

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Sekce klinické farmacie ČLS JEP