Trnité cesty vývoje léčiv XVI.

Z historie chlorpromazinu a klozapinu – farmakologická revoluce v léčbě duševních onemocnění

V prosinci 2020 oslavil chlorpromazin 70 let od svého „narození“ v laboratořích francouzské Rhône-Poulence (nynější společnost Sanofi).

Při hledání potenciálních antihistaminik odvozených od fenothiazinu připravil Paul Charpentier (na snímku) řadu strukturních modifikací, které byly dále studovány ve vztahu struktury a účinků. Mezi ně patřil i chlorpromazin, syntetizovaný roku 1950. K laboratornímu testování na myších obdržela vzorek i Simone Courvoisier (na snímku). Je otázkou, co vše mělo vyplývat z pokusů na zvířecích modelech, nicméně Simone Courvoisier popisovala jako velmi zajímavé a udivující chování myší po podání chlorpromazinu. Fascinovalo ji, že myši ztratily přirozený strach a pro odměnu dokázaly šplhat po laně i přes hlasitý zvuk zvonku.

První podání pacientům uskutečnil Henri Laborit, vojenský ­chirurg a fyziolog, který zkoušel využít vlastností chlorpromazinu k zesílení celkové anestezie a zklidnění pacienta. Zjistil, že chlorpromazin ovlivňuje termoregulaci ve smyslu snížení tělesné teploty, což považoval za výhodnou vlastnost při prevenci chirurgického šoku. Henri Laborit mimo jiné prováděl výzkum s umělou hibernací. (Jestli vzpomenete na divadelní hru Cesta na Severní pól, stejný výzkum prováděl konkurenční tým profesora Berana.)

Pro další osud chlorpromazinu byl důležitější Laboritův poznatek, že tato látka dokáže vyvolat stav nezájmu při zachovalém vědomí. V roce 1952 byl poprvé (v opakovaných 50 mg dávkách) podán intravenózně pacientovi s agitovanou psychotickou mánií. Po 20 dnech léčby došlo ke stabilizaci chování a pacient mohl být propuštěn z nemocnice.

Již v roce 1952 byl chlorpromazin schválen pro terapeutické použití a uveden na francouzský trh pod názvem Largactil. Název měl signalizovat, že se jedná o přípravek „large in action“, což můžeme volně přeložit jako „širokého působení“. Largactil byl k dispozici v injekční formě pro intramuskulární i intravenózní podání, ve formě tablet k perorálnímu podání a později také ve formě čípků.

Rhône-Poulence poskytla licenci na chlorpromazin americké společnosti Smith Kline & French (dnešní GlaxoSmithKline), která jej pod obchodním názvem Thorazine uvedla na trh v USA v roce 1955 jako v té době opravdu širokospektré léčivo. Kromě psychiatrických indikací byl určen i pro léčbu nevolnosti, úporné škytavky, úzkosti, a dokonce pro použití v dermatologii.

O výzkum, studie a publikace ohledně účinků chlorpromazinu v oblasti psychiatrie se zasloužili Jean Delay (na snímku) a Pierre Deniker. Tito pánové podrobně popsali účinek chlorpromazinu jako látky, která zklidňuje agitované pacienty, obnovuje orientovanost při stavech zmatenosti a zmírňuje pozitivní symptomy pacientů trpícími schizofrenií. U pacientů, kterým byl podán chlorpromazin, pozorovali ztrátu emocí, sníženou reakci na vnější podněty a snížení schopnosti spontánní reakce a úzkosti. Své poznatky představili široké lékařské veřejnosti v roce 1955 v Paříži na 1. mezinárodní konferenci, jejímž prioritním tématem bylo terapeutické využití reserpinu a chlorpromazinu v psychiatrii. Pro obor psychiatrie a zejména pro léčbu schizofrenie byl objev účinků chlorpromazinu revoluční.

Před objevem účinků chlorpromazinu byli duševně nemocní pacienti uzavření za branami ústavů, kde hlavní terapeutické metody představovaly elektrošoky, navozování inzulinového kómatu a lobotomie. Terapeutické nasazení chlorpromazinu umožnilo návrat mnoha pacientů z psychiatrických léčeben do domácího prostředí. Nastal rozvoj psychofarmakologie a ve společnosti se postupně začínalo rozšiřovat povědomí o duševních nemocech.

Chlorpromazin ukázal rovněž svou stinnou stránku, podle lékařů v podstatě navozoval „chemickou lobotomii“ a negativně byly vnímány extrapyramidové nežádoucí účinky projevující se mimovolnými svalovými záškuby. V touze po ideálním léků k léčbě schizofrenie a dalších duševních poruch byly mezi fenothiazinovými deriváty systematicky hledány další látky s výhodnějšími terapeutickými vlastnostmi (například flufenazin, levomepromazine). Koncem 50. let 20. století se výzkum zaměřil na syntézu analogů v rámci tricyklického heterocyklu a připravena byla celá řada molekul, z nichž jmenuji například klozapin, chlorprotixen a flupentixol.

Klozapin, syntetizovaný roku 1958 ve švýcarském Bernu, představuje významný milník pro léčbu schizofrenie. Postrádá klasické nežádoucí účinky typických antipsychotik, zejména extrapyramidové nežádoucí účinky. Další významnou a jedinečnou vlastností klozapinu je schopnost ovlivnit i negativní příznaky schizofrenie. Bohužel ani užívání klozapinu nebylo pro pacienty úplně bezpečné. Postupem času se zjistilo, že může vyvolat závažnou formu agranulocytózy, ale navzdory tomu se klozapin stal předlohou pro studium a syntézu nových potenciálních látek, které po farmakologické stránce zařazujeme mezi atypická neuroleptika (dříve antipsychotika).

Vývoj v oblasti účinných látek pro oblast psychiatrie je v současné době velmi pestrý a umožňuje lékařům nabídnout léčbu „šitou na míru“ konkrétnímu pacientovi. V terapii duševních onemocnění by se však věda neměla zaměřovat pouze na léčbu chemické nerovnováhy mediátorů v mozku. Psychickou a emoční bolest člověka nelze zjednodušeně svést pouze na přebytek nebo deficit několika málo neurotransmiterů. Duše člověka potřebuje mnohem víc…

Otázka pro čtenáře:

Jaký je název nejstaršího antihistaminika fenothiazinové řady, které připravil Paul Charpentier?

Správnou odpověď můžete zaslat na e-mail: jmartinaskova@seznam.cz.

Jana Martinásková