Kyselina citronová – základ velikosti farmaceutických firem

„Nejez to, udělá ti to díru do jazyka!“

Najde se asi málo Husákových dětí, které by tenhle zákaz a zároveň varování neslyšely. Případně málo jejich matek, které by takový nebo podobný nevyslovily. Jenže se tomu nedalo odolat, bylo to tak dobré a lákavé přes všechny zákazy. Byla to dokonalá kombinace sladké a kyselé chuti s něčím trochu nepříjemným, co přímo volalo po další dávce z hromádky v dlani. V roce 1970 vyráběli nejdříve jen jednu příchuť, pro mě osobně nejméně oblíbený citrónový. Později do se výroby dostal i jahodový, malinový a mandarinkový. Stogramový pytlík stával korunu padesát a málokdy přežil cestu ze školy domů. Myslím, že na Vitacit nemůže naše generace zapomenout, stejně jako generace našich rodičů a prarodičů nemůže zapomenout na „mejdlíčka“ a bonbóny „fialky“. A mnozí si jistě vzpomenete, že Vitacit vyráběla firma Lachema Kaznějov. Jedna z nejstarších a rozhodně nejúspěšnější západočeská chemička má sice s farmacií málo společného, ale pro socialistickou hvězdnou hodinu farmacie je její role naprosto klíčová.

Celý příběh začíná už mnohem dříve a doslova i obrazně od černého uhlí. Východně od západočeského Kaznějova bylo na začátku 19. století objeveno černouhelné ložisko a blízko něj v roce 1833 vybudoval kraslický průmyslník a obchodník Johan David Starck první továrnu na výrobu přehuštěné (dýmavé) kyseliny sírové, takzvaného olea. Používalo se pro usnadnění zpracování lnu. Vyrábělo se v padesáti dvou pecích a součástí provozu byla i hrnčírna na výrobu kameninových lahví (retort) pro přepravu kyseliny. Syn zakladatele továrny, Jan Antonín Starck, přesunul výrobu na západní konec města a v blízkosti nově otevřeného dolu „David“ vybudoval druhou továrnu po roce 1872, kdy byla do Kaznějova zavedena železnice. Kyselina sírová, hlavní produkt výroby, se začala vyvážet do řady zemí světa. Později, na začátku dvacátého století, se majitelem stal uhelný magnát a později bankéř Petschek (bankovní palác v centru Prahy a také luxusní budova v Dejvicích, dnes sídlo velvyslance USA). Nový majitel sloučil výrobu do areálu v západní části Kaznějova, kde už se kromě modré a zelené skalice vyráběly kyseliny dusičná a solná. Významným mezníkem se pro kaznějovskou chemičku stal rok 1930, byla zahájena výroba kyseliny citronové, nejvýznamnějšího artiklu továrny vůbec.

Ještě v roce 1922 se 90 % světové produkce citronanu vápenatého vyrábělo z citronové šťávy. Monopol na výrobu měly italské podniky, které jej získávaly z citrusů jako základní surovinu pro průmyslovou výrobu kyseliny citronové. Italský monopol narušil až objev Josefa Szücse, který izoloval z povrchu citronů kmen plísně Aspergillus niger a pro jeho další výzkum potřeboval průmyslníky ochotné k provádění dalších výzkumů. Po mnoha neúspěšných jednáních s různými podniky v mladém Československu je nalezl v Kaznějově.

Pokusy nesly krycí název Diastasa a od roku 1924 už bio­tech­no­logickou výrobu kyseliny citronové kvašením melasy s využitím plísní chránily patenty v mnoha zemích. Technologie výroby se samozřejmě stala cílem průmyslové špionáže. Kaznějovský postup se dostal do Německa v roce 1938. Po útěku do Německa předal laborant Václav Šístek, který byl u výroby kyseliny citronové od jejího počátku, postup výroby (a kulturu aspergillu) svému novému zaměstnavateli, firmě Joh. A. Benckieser GmbH z Ludwigshafenu (dnešní Reckitt Benckiser). Sovětský svaz získal potřebnou technologii mučením německého chemika Josefa, Streubla, který v Kaznějově pracoval od poloviny 20. let 20. století a v roce 1945 byl zajat rudou armádou. Po vyšetřovacích „výsleších“ skončil v zajateckém táboře v Kazachstánu, kde pak zemřel.

O výjimečnosti výroby svědčí fakt, že mezi lety 1925–1930 byl kvasný proces výroby kyseliny citronové používán jen třemi podniky na světě. Kromě Kaznějova to byla belgická společnost La citrique a americký podnik Chas Pfizer & Co. Ltd. Bez zajímavosti jistě není, že znalosti fermentační technologie budoucí farmaceutický gigant Pfizer během druhé světové války využil při výrobě penicilínu. Kaznějovský provoz byl ze všech tří firem nejunikátnější. Na rozdíl od druhých dvou firem nepoužíval jako živnou půdu cukr, ale mnohem levnější melasu, na kterou se postupně světová výroba přeorientovala.

Předválečná výroba kyseliny citronové se pro všechny tři firmy stala těžištěm příjmů a základem pro budoucí vývoj. I když ne tak docela. Belgická La citrique se později (1977) stala součástí Roche, dnes druhé největší farmaceutické firmy na světě, a Pfizer drží na stejném žebříčku pomyslnou pátou příčku. Kaznějovskou chemičku, která v dobách největší slávy dodávala na světové trhy 15 % veškerého množství kyseliny citronové, čekalo znárodnění a neřízená apoptóza.

Neveselé roky budování socialismu charakterizuje nejlépe stav v 80. letech minulého století. Buď nebyly některé suroviny pro výrobu, nebo obaly na hotové produkty. Oba extrémy charakterizovaly přeplněné sklady a zastavená výroba, při které nebylo vzhledem k nedostatku i banálního materiálu (cement, cihly, nebo tvarové potrubí) možné ani provádět servisní zásahy. I přesto období reálného socialismu ještě několikrát prozářily světlé chvilky. Prvním byla výroba přípravku pro ochucené nápoje, již zmíněného Vitacitu. Absurdní bylo, že chemická továrna (!) tehdy měsíčně vyráběla až 200 tun „potraviny“. I výrobu Vitacitu a jeho distribuci ale komplikoval problém dodavatelského zásobování, buď nebyl dostatek cukru, nebo igelitové pásy na balení výrobku.

Nečekaný úspěch přišel z jiného směru. Zatímco výroba střídavě stála a podnik neplnil socialistické závazky ve výrobě, v jiných provozech bylo dostatek času i invence na výzkum.

Už v roce 1957 byly představeny tři základní směry vývoje závodu: výroba kyseliny citronové a sloučenin na ní navazujících, výroba čistých chemikálií a výroba vzácných sloučenin a stopových prvků. Kaznějovský závod, po znárodnění Jodasta, později s přídomkem závod Julia Fučíka, se po krátké příslušnosti ke Spolaně Neratovice stal v roce 1965 odštěpným závodem Národního podniku Lachema (Brno) a od vzácných prvků a druhotného získávání drahých kovů se začíná psát druhá část našeho příběhu. Kromě louhování germania z uhelného popílku se totiž v Kaznějově těžila i platina, z katalyzátorů vysokozdvižných vozíků.

Národní podnik Lachema (laboratorní a čisté chemické materiály) vznikl v novém socialistickém zřízení v roce 1953, kdy začal adjustovat čisté, laboratorní a speciální chemikálie. Brzy se Lachema stala předním výrobcem analytických činidel a indikátorů, barviv pro mikroskopii, cukrů, aminokyselin a celé řady dalších chemikálií. Když v roce 1964 vznikl v podniku Ústav čistých chemikálií, došlo i ke spojení s dalšími socialistickými závody a od konce 60. let se výroba stále více zaměřovala na zdravotnictví.

Zatímco v Brně byla zahájena výroba prvních přípravků pro diagnostiku, v Kaznějově začali zvládat izolaci platiny ve výrobním měřítku. A protože společný zlepšovací návrh na využití kaznějovské platiny směrem k přípravě tehdy nového protinádorového léčiva cisplatiny postupně odmítlo několik závodů národního podniku Spofa, otevřela se v Lachemě nová cesta.

Na konci 70. let se podařilo purifikovat platinový komplex v lékopisné kvalitě a následné srovnávací zkoušky s nově registrovaným Platinolem® (Bristol Myers) měly proběhnout v režii Spofy, která ovšem k preklinickým zkouškám neprojevila velké nadšení. Výzkumný tým inženýra Františka Kisse a docenta Jaroslava Drobníka se proto pokusil finalizovat lékovou formu přímo v Lachemě a protože uspěli, první sterilní injekce přípravku Platidiam byly byly vyrobeny v Ústavu sér a očkovacích látek už v roce 1980. Byl tím zahájen program výroby protinádorových léčiv.

V letech 1980–1981 byla úspěšně dokončena syntéza methotrexátu, u něhož bylo rovněž potřebné zajistit preklinické hodnocení. Současně došlo ke klinickému hodnocení jeho antidota, leukovorinu. Tím se podařilo zavést do praxe vysokodávkovou chemoterapii methotrexátem. V krátké době byla zvládnuta také syntéza dacarbazinu a tamoxifenu a registrace a výroba jejich lékových forem. Lachema tak veškerou výrobu léčiv realizovala z vlastních účinných látek a nebyla závislá na externích dodavatelích.

V následujících letech bylo portfolio výroby rozšířeno o další lékové skupiny. Dokonce, trochu kuriózně, i v dobách socialismu došlo v důsledku špatné komunikace mezi Spofou a Lachemou k paralelnímu vývoji a následné obchodní konkurenci při výrobě diltiazemu s řízeným uvolňováním. V jeden a ten samý den zaregistrovala Komise pro nová léčiva Blocalcin z Lachemy Brno a Diacordin z Léčiv Praha.

A tím trochu rozpačitě končí jedna z úspěšných kapitol farmaceutické výroby v socialistické republice. Sama kyselina citronová totiž k přerodu ve velkou a významnou farmaceutickou firmu nestačí.

Po revoluci, v roce 1995, získaly tablety acikloviru (HERPESIN 200 a 400) zlatou medaili na mezinárodním veletrhu léčiv MEFA. Další chemické úspěchy firma Lachema už ale patřily do stínu podivných praktik politiky protěžované firmy Chemapol. Lachema se mu nakrátko stala bohatou nevěstou v roce 1996 a brzy získala dva velké granty ministerstva průmyslu a obchodu. V roce 1997 to byl grant na nová léčiva k terapii nádorových onemocnění a o rok později grant na léčiva k prevenci a léčbě virových onemocnění. To jsou ale poslední dobré zprávy.

V roce 1999 se ukázalo, že za Chemapolem jsou nesplacené pohledávky ve výši astronomických 17 miliard korun. Lachema se nakrátko stala majetkem jednoho z věřitelů, banky Credit Lyonnais. Za necelé 3 roky pod křídly Chemapolu poslal pokles prodejů ve výši přibližně jedné miliardy za rok Lachemu do červených čísel.

Přesto bylo na začátku roku 2000 v Lachemě připraveno k registraci několik pevných lékových forem s obsahem leukovorinu, rimantadinu a memantinu. Probíhaly finální práce na pilotních šaržích amlodipinu, paroxetinu a bisoprololu. Další, jako například omeprazol, byly v pořadí. U injekčních lékových forem byl prakticky dokončen vývoj nových složení kapalných platinových komplexů a paklitaxelu. Také byl dokončen vývoj suspenze acikloviru a sirupů memantinu a rimantadinu. Poslední jmenovaný rimantadim mohl byl obzvláště nadějný, protože byl navržen do strategických zásob ČR pro případ virové epidemie. Publikace o vývoji a se souhrnem klinického hodnocení přípravku s rimantadinem dokonce získala první cenu Společnosti klinické farmakologie. Naděje netrvala dlouho, do strategických zásob byl nakoupen přípravek s obsahem oseltamiviru (Tamiflu).

Lachemu a její portfolio za 1,18 miliardy korun získala chorvatská farmaceutická firma PLIVA a i když to ještě není úplný konec, je to tečka za příběhem. Jeho zbytek už je jen hořká poslední kapitola života hvězdy, rozpínání červeného obra, a nakonec jen malý bílý trpaslík uprostřed hvězdné mlhoviny.

Výroba tablet byla po deseti letech provozu převedena do různých firem, diltiazem a aciklovir do PLIVA Krakov (bývalá Polfa), warfarin do mateřského závodu PLIVA v Zagrebu, enalapril do Indie a tamoxifen do francouzské firmy Elaiapharm. V Brně se dál vyráběl pouze cytostatický injekční program. Výroba byla posílena ještě jednou, když v roce 2006 celou Plivu trochu překvapivě koupila americká generická firma Barr.

Po významných investicích do výroby a zisku certifikátu o GMP (správné výrobní praxe) od americké FDA a tím i nových exportních možností na americký trh rostly tržby jenom za Irinotecan na víc než miliardu korun ročně. Ne na dlouho.

Před Vánocemi roku 2008 se Barr (včetně PlivA-Lachemy) stal součástí izraelské firmy Teva Pharmaceutical Industries Ltd., která získala největšího evropského konkurenta s velmi podobným portfoliem produktů. Nikdo nečekal, že udrží dvojí registraci stejných léků. Většina výrobků byla delistována a některé nabídnuty k licenci. V únoru 2009 Teva uzavřela oddělení výzkumu i výrobu pevných lékových forem, v září bylo oznámeno zrušení většiny pracovních míst a s rokem 2010 vstoupila společnost PLIVA-Lachema a.s. do likvidace, která byla ukončena v červenci 2011.

Po mnoha desetiletích činnosti zbylo celkem 107 patentů z oblasti chemie a farmacie a zajímavý seznam vyvinutých a vyráběných léčivých látek a přípravků: fluoruracil (La-FU, inj.), aciklovir (Herpesin, tbl., crm.), azidotimidin (Azitidin, tbl.), cisplatina (Platidiam, inj.), dakarbazin (Dacarbazin Lachema, inj.), diltiazem hydrochlorid (Blocalcin, tbl.), dobutamin (Dobutamin Lachema, inj.), enalapril maleinát (Enalapril, tbl.), finasterid (Finasteride Pliva, tbl.), karboplatina (Cycloplatin, inj.), leukovorin, vápenatá sůl (Leucovorin Ca Lachema, inj., tbl.), methotrexát (Methotrexat Lachema, inj., tbl.), mitoxantron (Refador, inj.), rimantadin hydrochlorid (Maridin, tbl.), tamoxifen (Tamoxifen Lachema, tbl.) a warfarin, sodná sůl (Lawarin, tbl.).

I když to asi nevydá na celou hodinu pomyslného číselníku hvězdných hodin, Lachema si svou krátkou historií zaslouží významnou část výseče věnovanou průmyslu. A rozhodně svou hvězdu na lékárenském nebi.

Stanislav Havlíček