Atopická dermatitida, mikrobiota a topická probiotika

Atopická dermatitida (AD) je chronické, zánětlivé, multifaktoriální onemocnění. Je podmíněná složitou interakcí genetické predispozice, vlivů vnějšího prostředí, neuro-imunologické nerovnováhy a porušené epidermální bariéry. Vyskytuje se celosvětově mezi dětmi i dospělými, nejvyšší prevalence (15–20 %) je mezi dětmi v ekonomicky vyspělých zemích. Není tedy divu, že je stále předmětem výzkumů. Jedním z aktuálních témat je role kožní mikrobioty při kontrole klinických projevů AD a možnosti jejího ovlivnění.

Složení kožní mikrobioty, a tedy i mikrobiomu se liší mezi jednotlivci, a ještě více v závislosti na topografii kůže. Kolonizaci bakteriemi ovlivňuje vlhkost, pH a adhezní proteiny na povrchu buněk keratinocytů. Např. rodům Staphylococcus a Coryne­bac­terium se daří v podkolení jamce a na chodidle, pro suché prostředí na vnitřní straně předloktí a dlani ruky jsou ­typické β-proteobacteria a Flavobacteriales. Velkou roli hraje také věk, pohlaví a zevní prostředí (oděv, hygiena, péče o pleť).

Poměrně nedávno bylo zjištěno, že bakterie nejsou přítomny pouze na povrchu kůže, ale také v dermis a subkutánních vrstvách a mohou proto interagovat s různými buňkami a mohou v kůži ovlivňovat imunitní rovnováhu. Některé bakterie dokonce fungují v koordinaci s hostitelskými imunitními buňkami. Některé komenzální kožní mikroby mají vyvinutý obranný mechanismus proti jiným bakteriím, např. některé kmeny S. epidermidis produkují bakteriociny, které jsou toxické pro jiné druhy např. S. aureus. Poruchy kožního mikrobiomu představují nezávislý rizikový faktor pro rozvoj AD. Cca 90 % pacientů trpících AD má kůži kolonizovanou S. aureus, z nichž 50 % tvoří toxiny, které mohou přispívat k zánětu a dysfunkci kožní bariéry. Membránové vezikuly uvolňované z těchto bakterií mohou pronikat epidermis a vyvolat masivní infiltraci zánětlivých buněk se smíšenou imunitní odpovědí Th1/Th2. S. aureus může přímo narušit funkci kožní bariéry stimulací produkce keratinocytové endogenní serinové pro­teázy, tím se snižuje filagrin a další epidermální proteiny, a to přispívá k narušení lipidových lamelárních struktur. Molekulární vzorce asociované se S. aureus se vážou na Toll-like receptory a vy­volávají dlouhodobý a samovyvolávající T-buněčný zánět. Pomocí metagenomického profilování bylo u osob s AD zjištěno výrazné zastoupení rodů Streptococcus a Gemella, a naopak snížení Dermacoccus, které bylo doprovázeno změnami vrozené a Th1 adaptivní imunitní odpovědi na S. epidermidis a S. aureus. Po úspěšném lokálním ošetření AD bylo prokázáno zvýšení biodiverzity kožního mikrobiomu, na kterém se podílely již přítomné taxony.

Kolonizaci kůže S. aureus mohou samozřejmě snížit antibiotika a antiseptika, avšak při jejich používání nedochází ke zlepšování mikrobiomu. Na druhou stranu lokální kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, emoliencia, zvlhčovače jsou schopny obnovit funkci bariéry a vylepšit kožní mikrobiom. Dalšími léčebnými postupy, které se nabízí pro obnovení zdravého mikrobiomu, jsou topické bakteriální lyzáty, topická probiotika či transplantace kožních bakterií. Autoři klinické studie, při které si pacienti s mírnou AD 30 dní topicky aplikovali lyzát komenzálních bakterii Vitreoscilla filiformis, došli k závěru, že tento lyzát významně zlepšuje příznaky AD nezávisle na obnovení integrity kožní bariéry nebo na snížení bakteriální kolonizace a proto předpokládají, že má Vitreoscilla filiformis imunomodulační roli.

Lokální aplikace tepelně ošetřeného nereplikujícího se probiotika Lactobacillus johnsonii na rekonstruovaný model lidské epidermis vedla k redukci adheze S. ­aureus (závislé na dávce) až o 74 % a téměř 3x zvýšené expresi kožních antimikrobiálních peptidů (β-defensinu 2, psoriasinu). Při transplantaci gram-negativních bakterií od zdravých lidí myším s AD došlo k inhibici růstu S. aureus a zároveň se ukázalo, že k potlačení zánětlivé reakce jsou nutné živé kultury. U myší, léčených Roseomonas mucosa od zdravých dobrovolníků, byla prokázána zvýšená transkripce genu pro filagrin, oproti těm, které byly ošetřeny R. mucosa od lidí s AD. Jiní autoři zjistili, že autologní mikrobiální transplantace koaguláza negativních kmenů ­Staphylococcus (CoNS) snížila kolonizaci S. aureus u lidí s AD.

První lidská kožní bakteriální transplantace byla monitorována otevřenou studií s 10 dospělými a 6 dětmi se středně těžkou až těžkou AD. R. mucosa byla izolována od zdravých dobrovolníků a poté kultivována a formulována do topického přípravku. U dospělých byl roztok aplikován 2x týdně do loketních jamek a jedno další místo po dobu 6 týdnů a u dětí na celou plochu povrchu léze po dobu 16 týdnů. Aplikace byla spojena s významným zlepšením klinických příznaků. U dětí byl pokles zátěže S. aureus pozorován po 8 týdnech léčby, což může naznačovat, že obnovení mikrobiomu může vyžadovat až 2 ­měsíce. Zajímavým se jeví poznatek, že 3 ze 4 pa­­cientů neodpovídajících na léčbu měli silnou rodinnou historii AD přetrvávající do dospělosti. Ačkoli není jasné, proč tato podskupina nereagovala, je možné, že genetická predispozice k AD ztěžuje obnovení mikrobiální rovnováhy.

Aktuálně probíhá jediná klinická studie hodnotící transplantaci mikrobiomu celé kůže, její dokončení je plánováno na červen 2020 a doposud nebyly zveřejněny žádné předběžné výsledky. Prozatím jsou tedy důkazy pro použití bakterioterapie u AD omezené na zvířecí modely a klinické testování s malými vzorky lidí.

Použití probiotik v terapeutických kožních aplikacích je lákavou myšlenkou, protože by mohlo nabídnout alternativní možnost pro některé zánětlivé kožní poruchy, suchou a citlivou pleť a předčasné stárnutí kůže. Je zjevné, že se budoucí terapeu­tic­ké strategie budou snažit zabránit mikrobiální dysbióze. Stále však chybí řada důležitých základních poznatků o vzájemném působení mezi mikroby a jejich hostitelem, za jakých podmínek je vzájemné soužití bezproblémové aj. Aktuálně jsou proto na trhu dostupné pouze kosmetické přípravky, které se profilují jako „prebiotické“ nebo „probiotické“, nikoliv jako schválená léčiva.

Mgr. Věra KlimešováLaboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma

Zdroj: www.fytoinstitute.eu