Nově registrované látky

Tolvaptan

Názvem polycystická choroba ledvin (PCHL) se označují dědičná onemocnění ledvin vyznačující se přítomností mnohočetných cyst. Rozlišují se dvě základní varianty: polycystická choroba ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD, 90 %) a polycystická choroba ledvin autosomálně recesivního typu (10 %). PCHLAD je nejčastější dědičné onemocnění ledvin vyskytující se v populaci s frekvencí 1:400–1:1000 živě narozených dětí. PCHLAD je způsobena mutací PKD1 genu na krátkých raméncích 16. chromozomu (asi u 85 % nemocných) či mutací PKD2 genu na dlouhých raméncích 4. chromozomu (asi u 15 % nemocných). PCHLAD je čtvrtou nejčastější příčinou selhání ledvin. PCHLAD pacienti obvykle končí na dialýze (10 % dialyzovaných jsou z důvodu PCHLAD) nebo s transplantací ledviny. K selhání ledvin dochází v průměru v 58 letech u PKD1 mutace a v 79 letech u PKD2 mutace. PCHLAD pacienti mají také kratší předpokládanou dobu dožití (71 let).

Geny PKD1 a PKD2 kódují polycystiny 1 a 2. Polycystiny jsou membránové glykoproteiny hrající klíčovou úlohu v interakcích mezi buňkami a v regulaci intracelulárního vápníku. Cysty v časném stadiu vývoje vznikají dilatací nefronu, nejčastěji ve sběrných kanálcích. Zpočátku se cysty plní glomerulární ­filtrací (GF), později ztrácejí napojení na nefron a další růst cyst je způsoben sekrecí tekutiny hyperplastickou epiteliální výstelkou cyst. ­Dysregulace intracelulárního vápníku vede ke zvýšení počtu receptorů typu 2 pro vasopresin (V2R) a ke zvýšení koncentrací cirkulujícího vasopresinu, čímž se zvyšuje koncentrace cAMP uvnitř buněk. ­Vysoké koncentrace cAMP způsobují buněčnou proliferaci a sekreci v cystách.

Ke stanovení diagnózy PCHLAD může dojít při cíleném ­skríningu nebo při vyšetření indikovaném pro některé typické projevy nemoci. Poměrně často je však onemocnění odhaleno náhodně (např. zjištění cyst v ledvinách při US vyšetření nitrobřišních orgánů) či ve fázi pokročilé chronické renální insuficience (CHRI). Ultrazvuk (US) je metodou volby v diagnóze PCHLAD. US mohou být prokázány cysty o velikosti od 1 cm v průměru, u menších cyst je spolehlivější vyšetření computerovou tomografií (CT), event. vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Cysty nevznikají pouze v ledvinách, často jsou lokalizovány v játrech nebo na mozku. Projevy onemocnění ledvin zahrnují zvětšení ledvin spojené s bolestmi, hypertenzi, močové infekce, močové kameny, ledvinové selhávání. Nejzávažnějšími extrarenálními projevy jsou ruptury cyst s krvácením do mozku či neplodnost.

PCHLAD dosud nemá hrazenou léčbu vlastního onemocnění, omezuje se na prevenci komplikací. Nejslibnějším směrem terapie PCHLAD se jeví snaha o blokádu vazopresinu, jehož cystogenní působení se uskutečňuje prostřednictvím účinku vazopresinu na adenylát cyklázu. První látkou s klinicky významným účinkem na vznik cyst je tolvaptan.

Farmakologické aspekty

Antidiuretický hormon (ADH, též vazopresin) je peptidický hormon o délce 9 aminokyselin, v nejběžnější formě má sekvenci obsahující arginin. Název „antidiuretický hormon“ je odvozen
ze skutečnosti, že působí proti diuréze, tedy tvorbě moči v ­ledvinách. Synonymum „vazopresin“ odkazuje na mechanismus tohoto účinku – má schopnost zužovat periferní tepénky a vláseč­nice v ledvinách. Místem vzniku je hypothalamus, nicméně do krevních kapilár se uvolňuje po předchozím transportu axony z neurohypofýzy. Po navázání vazopresinu na V2 receptor dochází ke zvýšené koncentraci cAMP, který aktivuje akvaporinové kanály (transport vody z tubulu do krve) a vede k proliferaci buněk. V patogenezi PCHLAD vedou vysoké koncentrace cAMP k sekreci tekutiny do cyst a k proliferaci buněk. Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu na receptorech V2 distálních částí nefronu, čímž snižuje vnitro­buněčné působení cAMP.

Biologická dostupnost tolvaptanu je 56 %. Vazba na plazmatické bílkoviny je vysoká (98 %). ­Metabolismus probíhá v játrech ­pomocí CYP3A4 na 14 ne­aktivních metabolitů. Terminální eliminační poločas je 8 hodin. Vylučování probíhá o něco více stolicí (60 %) než močí (40 %), nezměněný tolvaptan tvoří 30 %, zbytek připadá na metabolity.

Klinické aspekty

Podání tolvaptanu zkoumaly dvě randomizované dvojitě slepé studie fáze 3 TEMPO 3:4 a REPRISE. Množství cyst v ledvinách koreluje s jejich objemem. Hlavním účelem terapie je zachovat funkci ledvin, snížit bolestivost a oddálit nutnost dialýzy nebo transplantace. Dialýza je indikovaná při glomerulární filtraci nižší než 15 ml/min. Ve studii TEMPO 3:4 bylo randomizováno 1445 pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stupně 1–2 (clearance kreatininu >60 ml/min) v poměru 2:1. Roční zvětšení objemu ledvin ve skupině léčené tolvaptanem bylo o 2,8 %, zatímco ve skupině placeba rostl objem ledvin o 5,5 % / rok. Do studie REPRISE byli zahrnuti pacienti s CKD stupně 2–4 (>25 ml/min) v poměru 1:1. Primárním cílem byl roční pokles glomerulární filtrace (eGFR). Roční snížení eGFR bylo ve skupině léčené tolvaptanem -2,34 ml/min, ve skupině placeba -3,61 ml/min.

Léčba tolvaptanem je spojena s projevy diurézy vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu (únik vody) a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku a je kontraindikováno u pacientů s hypernatrémií. Po podání tolvaptanu bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, bilirubin) a alergické reakce.

Léčivý přípravek obsahující tolvaptan se jmenuje Jinarc a do ČR jej dodává zastoupení společnosti Otsuka Pharmaceutical. Tablety se užívají dvakrát denně, z důvodu nykturie se větší dávka (75 %) podává ráno a menší dávka večer. Začíná se dávkou 60 mg / den, kterou je možno podle snášenlivosti titrovat až na 120 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Vždy je třeba upozornit na pitný režim. Navrhovaná úhrada je v rámci PCHLAD pacientů s CKD 2 a 3 zhruba 30 tisíc / měsíc, ICER vychází na 2,6 mil. Kč/QALY a je žádán režim dočasné úhrady.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.