5. část: Kazuistika – Pilotní zkušenosti s komplexním genomovým profilováním u pacientek s nádory vaječníku – kazuistika

Datum publikace: 28. 5. 2019

MUDr. Markéta Bednaříková
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

V roce 2018 jsme se zúčastnili pilotního programu nabízejícího komplexní genomické profilování nádorové tkáně u pacientů se solidními tumory pomocí diagnostické platformy Foundation One^® CDx (Cambridge, MA, USA). Foundation One^® CDx je test založený na technologii masivně paralelního sekvenování (NGS – next-generation sequencing), což umožňuje při jednorázovém vyšetření nádorové tkáně detekci alterací ve více než 300 vyšetřovaných genech a stanovení komplexních charakteristik nádorového genomu (mikrosatelitové nestability a mutační nálože) s cílem identifikovat specifické změny vhodné pro molekulárně cílenou biologickou léčbu nebo imunoterapii. Součástí výsledkového protokolu je kromě seznamu nalezených genových alterací a genomických charakteristik také konkrétní výčet molekul s potenciálem klinického benefitu u jednotlivých identifikovaných cílů.

Průběh a výsledky testování

V období od března do prosince 2018 podstoupily testování 4 pacientky s nádory vaječníků s mediánem věku 58 let (rozmezí 33–80), z toho 2× s diagnózou high-grade serózního karcinomu (HGSC), 1× se jednalo o smíšený karcinom s dominantní složkou endometroidního karcinomu grade 3 (ECG3) a 1× o smíšený germinální nádor (dysgerminom a embryonální karcinom). Všem pacientkám bylo testování nabídnuto v době relapsu onemocnění a všechny stvrdily svůj souhlas s testováním podpisem informovaného souhlasu. Analýzy byly provedeny na patologem určených reprezentativních vzorcích tumoru z archivovaných formol-parafínových bloků.

U těchto 4 pacientek bylo nalezeno celkem 26 genetických alterací (medián 7 na pacientku, rozmezí 4–9), z nichž 6 cílů bylo potenciálně terapeuticky ovlivnitelných, a to u 2 pacientek (4 genetické změny u pacientky se smíšeným karcinomem a 2 u jedné z pacientek s HGSC); detaily shrnuje tabulka níže. Z hlediska genomických charakteristik měly všechny tumory nízkou nebo střední mutační nálož a nebyly detekovány známky svědčící pro mikrosatelitovou nestabilitu.

Tab.  Vybrané charakteristiky pacientek s terapeuticky ovlivnitelnými cíli identifikovanými diagnostickým testem Foundation One^Ò CDx

Histologický typ	Věk	Linie léčby v době testování	Mutace (gen)	Cílená léčba pro danou dg	Cílená léčba pro jiné dg
Smíšený karcinom (dominantní složka endometroidní G3)	80	2	CTNNB1	0	everolimus, temsirolimus
			ERBB2	0	ado-trastuzumab emtansin, afatinib, lapatinib, pertuzumab, trastuzumab, neratinib, trastuzumab-dkst, dakomitinib
			KRAS	0	kobimetinib, trametinib, binimetinib
			PIK3CA	0	everolimus, temsirolimus
High-grade serózní karcinom	58	2	BRCA1	olaparib niraparib rukaparib	0
			NF1	0	kobimetinib, trametinib, binimetinib

Kazuistika 1

Významný klinický přínos mělo testování zejména u 58leté pacientky s HGSC, která v rámci standardní péče na základě diagnózy karcinomu ovaria podstoupila během primární léčby genetické testování vzorku periferní krve multigenovým panelem. Vyšetření neprokázalo kauzální změny ve smyslu hereditární dispozice ke vzniku nádorového onemocnění v žádném z více než 200 vyšetřených genů (včetně BRCA1).

U této pacientky ovšem nebylo primární léčbou, která spočívala v cytoredukční operaci a chemoterapii, dosaženo kompletní remise onemocnění. K progresi došlo za 5 měsíců od poslední aplikace chemoterapie na bázi platiny, proto byla zahájena standardní léčba pro tuto klinickou situaci, tedy kombinace chemoterapie a antiangiogenní léčby s efektem trvajícím 6 měsíců.

Vzhledem k výsledku genomického profilování z tumoru pomocí testu Foundation One^® CDx provedeného v průběhu bio-chemoterapie, které u pacientky prokázalo somatickou mutaci v genu BRCA1, jsme po opětovné progresi při platinum-free intervalu 11 měsíců zahájili léčbu platinovým derivátem v monoterapii, která má v tuto chvíli (2 měsíce trvání léčby) jednoznačný klinický benefit ve smyslu zmírnění příznaků onemocnění. U pacientky plánujeme přešetření po 4 měsících léčby a v případě potvrzení objektivní odpovědi zahájení terapie olaparibem z prostředků zdravotního pojištění. Pokud nebudou splněny všechny podmínky úhrady, plánujeme zažádat o povolení off-label indikace revizního lékaře příslušné pojišťovny.

Výsledek genomického testování byl pro nás překvapením, mutaci v genu BRCA jsme u onemocnění s prvním relapsem do 6 měsíců od ukončení primární léčby neočekávali, a v souladu se současnými doporučeními jsme proto ani neplánovali cílené somatické testování na mutace BRCA v rámci standardní péče, protože pacientka nespadala do skupiny potenciálně vhodných kandidátek na léčbu inhibitory PARP (olaparibem). Průkaz mutace v genu BRCA1 pomocí testu Foundation One^® CDx tedy zásadně změnil terapeutický přístup.

Kazuistika 2

Druhá pacientka, u které byly v nádorové tkáni prokázány hned 4 genetické abnormity potenciálně ovlivnitelné cílenou léčbou, měla podle histologického vyšetření smíšený karcinom s dominantní složkou ECG3. Žádná z molekul cílené léčby s potenciálem ovlivnění identifikovaných somatických změn v nádoru však neměla registraci ani úhradu pro diagnózu karcinomu vaječníku. Nejlepší alternativou pro takovou situaci je podání cílené léčby v rámci klinické studie, je-li dostupná.

Výsledkový protokol testu Foundation One^® CDx uvádí u každého identifikovaného molekulárního cíle výčet klinických studií zkoumajících účinnost biologické léčby. Žádná z dostupných studií ale nebyla vhodná pro naši konkrétní pacientku. Podání cílené léčby je v takovém případě podmíněno souhlasným stanoviskem revizního lékaře. Podle současných legislativních pravidel je ovšem úhrada této off-label indikace vázána na situaci, kdy jsou vyčerpány možnosti standardní terapie.

Ilustrativní je u této pacientky také rozmanitost potenciálních terapeutických cílů identifikovaných na molekulární úrovni s různými možnostmi terapeutického ovlivnění. Je evidentní, že optimální cílená léčba by v takových případech měla být projednána multidisciplinárním týmem odborníků se zkušenostmi mj. z oblastí molekulární biologie, genetiky a bioinformatiky (1, 2). V ideálním případě by se rozhodnutí o takto individualizované léčbě mělo opírat o sdílené mezinárodní zkušenosti s efektivitou cílené léčby nebo imunoterapie u jednotlivých molekulárně biologických cílů napříč různými diagnózami (3).

Shrnutí a závěr

Naše pilotní zkušenosti u pacientek s nádory vaječníků názorně ilustrují naděje i úskalí, jež provází zavádění nových technologií pro diagnostiku, a především léčbu zhoubných nádorů. Detailní biologické charakteristiky nádoru na genomické úrovni (a jistě i dalších „-omických“ úrovních) skutečně umožňují vytváření individuálních léčebných plánů. V reálné klinické praxi jsme ale zatím při zavádění těchto inovativních postupů limitováni současnými regulačními pravidly pro úhradu této zpravidla finančně velmi nákladné léčby. Jednou z možných cest je proto iniciace klinických studií, respektive účast ve studiích zohledňujících zásady precizní medicíny, jako jsou tzv. umbrella, basket nebo N-of-1 designy (4). Naše úsilí by mělo směrovat k tomu, abychom v co možná nejkratší době měli i v České republice pro své pacienty co možná nejširší nabídku účasti v těchto studiích.

Zdroje:

1. Harada S., Arend R., Dai Q. et al. Implementation and utilization of the molecular tumor board to guide precision medicine. Oncotarget 2017; 8 (34): 57845–57854.
2. Knepper T. C., Bell G. C., Hicks J. K. et al. Key lessons learned from Moffitt’s molecular tumor board: the clinical genomics action committee experience. Oncologist 2017; 22(2): 144–151.
3. Senft D., Leiserson M. D. M., Ruppin E., Ronai Z. A. Precision oncology: the road ahead. Trends Mol Med 2017; 23 (10): 874–898.
4. Doherty M., Metcalfe T., Guardino E. et al. Precision medicine and oncology: an overview of the opportunities presented by next-generation sequencing and big data and the challenges posed to conventional drug development and regulatory approval pathways. Ann Oncol 2016; 27 (8): 1644–1646.

---