3. část: Gynekologické zhoubné nádory – diagnostika dnes a v blízké budoucnosti

Datum publikace: 28. 5. 2019

MUDr. Markéta Bednaříková
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Ačkoliv gynekologické zhoubné nádory (ZN) představují velmi heterogenní skupinu malignit s výrazně odlišným biologickým chováním, současné diagnosticko-léčebné standardy tuto interindividuální variabilitu až na výjimky vůbec nezohledňují. Léčba spočívá zpravidla v operaci (umožní-li ji celkový stav pacientky a rozsah onemocnění), radioterapii (v indikovaných případech doplňující nebo nahrazující chirurgický výkon) a/nebo systémové léčbě, jejíž složení je zpravidla unifikované bez ohledu na histologický typ nádoru nebo jeho molekulárně biologické charakteristiky. Přitom zavedení nových technologií, například masivně paralelního sekvenování (NGS – next-generation sequencing) ještě dále prohlubuje naše znalosti o heterogenitě solidních tumorů i její klonální evoluci v průběhu onemocnění (1, 2).

Základní charakteristiky gynekologických nádorů

Základní molekulárně biologické charakteristiky nádorů ovaria, endometria a cervixu podle publikovaných výsledků konsorcia The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) jsou shrnuty v tabulce níže (3–5). Prohlubující se znalosti o genomickém profilu jednotlivých typů nádorů umožnily další zintenzivnění výzkumu v oblasti molekulárně cílené biologické léčby, jehož výsledkem je registrace prvních molekul i pro léčbu gynekologických malignit.

Tab.  Genomické charakteristiky gynekologických nádorů (17, 18):

Místo vzniku nádoru	Histologický typ	Mutace (četnost)	Změny v počtu kopií
Ovarium	high-grade serózní	TP53 (95 %), HRR geny (50 %, mj. BRCA1 + BRCA2)	CCNE1 (amp), MYC (amp), MECOM (amp), EMSY (amp), PIK3CA (amp), KRAS (amp), PTEN (del), RB1 (del), NF1 (del)
	endometrioidní	BRAF (24 %), PIK3CA (20 %), PTEN (20–31 %)
	low-grade serózní	KRAS (33 %), BRAF (24–33 %), PTEN (20 %)	CDKN2A/2B (del)
	clear cell	PIK3CA (20–33 %), ARID1A, PTEN	MET (amp), ERBB2 (amp)
	mucinózní	KRAS (50–75 %), BRAF (50–75 %)	ERBB2 (amp)
	small cell	SMARCA4
	sex cord stromal	FOXL2 (granulosa), DICER1 (Sertoli-Leydig)
Endometrium	serózní	TP53, PIK3CA, FBXW7, PPP2R1A	CCNE1 (amp), MYC (amp), ERBB2 (amp)
	endometrioidní	PTEN, PIK3CA, PIK3R1, KRAS, CTNNB1, FGFR2, POLE, MMR geny
	clear cell	PIK3CA, ARID1A	ERBB2 (amp)
Cervix	adenokarcinom	PIK3CA, KRAS, ELF3, CBFB	MYC (amp), PIK3CA (amp), SOX2 (amp), ERBB2 (amp), MCL1 (amp)
	spinocelulární karcinom	PIK3CA, MAPK1, HLA-B, EP300, FBXW7, NFE21.2, TP53, ERBB2	MYC (amp), GLI2 (amp), ERBB2 (amp), BIRC3 (amp), YAP1 (amp), TP63 (amp), LRP1B (amp)

Pozn.: HRR = homologous recombination repair; MMR = mismatch repair; amp = amplifikace; del = delece.

Protilátky proti VEGF

Jako první dokázal změnit dlouhá léta neměnný standard systémové léčby gynekologických nádorů bevacizumab, monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (VEGF) s antiangiogenními účinky, který získal v ČR na základě příznivých výsledků registračních studií úhradu pro kombinovanou léčbu spolu s chemoterapií v rámci primární léčby nebo ve fázi platina-rezistentního relapsu u pacientek s karcinomem ovaria a u pacientek s metastatickým, rekurentním nebo perzistujícím karcinomem cervixu (6–9).

Inhibitory PARP

Druhým zástupcem cílené léčby s již stanovenou úhradou v ČR je olaparib, lék ze skupiny inhibitorů PARP poly(ADP ribóza) polymerázy (PARP), které cílí na inhibici reparace poškozené DNA systémem homologní rekombinace (HR), jehož klíčovou součástí jsou proteinové produkty genů BRCA1 a BRCA2. Olaparib je v ČR registrován pro udržovací léčbu pacientek s platina-senzitivním relapsem high-grade serózního karcinomu ovaria odpovídajícího na opakovanou léčbu platinou (10, 11). Spolu s histologickým typem je jednou z úhradových podmínek také průkaz germinální nebo somatické mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2. Nástup olaparibu tak nejen přinesl významnou změnu v léčbě karcinomu ovaria, ale přispěl i k zásadním změnám v diagnostice tohoto onemocnění.

Zrychlení a zpřesnění diagnostiky díky NGS

Samotná diagnóza karcinomu ovaria se stala bez ohledu na další výskyt ZN v rodině indikací ke genetickému testování, jehož cílem je odlišit hereditární formy nádorů od sporadických. Díky technologii NGS se v současnosti doba odezvy od indikace genetického vyšetření k doručení výsledku zkrátila z původních 12–18 měsíců na maximálně 2–3 měsíce, což ponechává dostatečnou časovou rezervu i pro případné dotestování tumoru, jsou-li výsledky genetického vyšetření negativní a zvažujeme-li léčbu olaparibem. Navíc je díky panelovému testování možné analyzovat v rámci jednoho vyšetření nejen stav genů BRCA, respektive celého systému HR, ale také řady dalších genů, které mohou být zodpovědné za dědičnou dispozici ke vzniku nádorového onemocnění. V rámci cílené léčby karcinomu ovaria lze předpokládat, že je jen otázkou krátké doby, než v ČR získají úhradu také další inhibitory PARP (rukaparib, niraparib), respektive než se jejich indikace rozšíří také na primární léčbu (12).

Check-point inhibitory

Z dalších molekul, které již prokázaly svou účinnost u jiných solidních nádorů, zažívají v onkogynekologii renesanci zejména inhibitory imunitních kontrolních bodů (check-points) (ICPI). Jejich zástupce pembrolizumab je vůbec prvním lékem, který kdy získal registraci pro léčbu různých nádorů (bez ohledu na orgán vzniku) na základě přítomnosti specifického markeru. Od roku 2018 je pembrolizumab registrován v USA pro léčbu solidních nádorů s prokázanou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI), respektive defektem v mismatch repair systému (MMR), a to po selhání předcházejících linií léčby (13).

Interindividuální rozdíly v účinnosti

Přes nepochybné pokroky v oblasti systémové léčby gynekologických nádorů díky nástupu molekulárně cílené biologické léčby a imunoterapie není současná situace z pohledu precizní medicíny, jejímž základním mottem je „správný lék správnému pacientovi ve správný čas“, ani zdaleka ideální. Bevacizumab je kvůli absenci v praxi použitelného prediktivního markeru typickým zástupcem „necílené“ biologické léčby podávané paušálně všem pacientkám, splní-li indikační kritéria, bez ohledu na molekulárně biologické charakteristiky tumoru. V praxi pak pochopitelně vidíme významné interindividuální rozdíly v účinnosti, a to i u tumorů stejného histotypu při srovnatelných prognostických parametrech.

Naproti tomu podání olaparibu je sice podle současných indikačních omezení vázáno na průkaz mutace BRCA, nicméně ani tento marker není jako prediktor optimální, protože profit z léčby mohou mít i pacientky bez této mutace a naopak jiné pacientky i přes prokázanou mutaci v těchto genech z léčby neprofitují (14). Podobná situace je v případě ICPI, kdy rovněž pacientky s tumory bez průkazu MSI mohou profitovat z léčby (15).

Přesnější předléčebná stratifikace

Jedním z hlavních přínosů, které očekáváme od nových technologií umožňujících komplexní biologické analýzy nádorové tkáně, je tedy optimalizace indikací finančně velmi nákladné molekulárně cílené biologické léčby a imunoterapie díky přesnější predikci jejich léčebné odpovědi, například na podkladě analýz případů extrémně příznivého i nepříznivého efektu. V oblasti onkogynekologie se rovněž nabízí možnost využít těchto technologií pro přesnější předléčebnou stratifikaci pacientek podle míry rizika relapsu onemocnění a umožnit tak volbu optimální terapeutické strategie, a to nejen systémové léčby.

Například současná dosud v praxi používaná prognostická kritéria u pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem endometria (tedy stadium v době diagnózy, histologický typ a grade tumoru), podle nichž se stanovuje rozsah operačního výkonu a indikace následné adjuvantní léčby, nejsou ani zdaleka optimální. Zatímco na jedné straně 15–20 % pacientek s iniciálně dobrou prognózou v dalším průběhu relabuje, a jsou tedy léčeny nedostatečně, na straně druhé pacientky zařazené pouze na základě histologického typu do vysokého rizika jsou při jinak příznivých biologických parametrech tumoru zatíženy nadměrně agresivní léčbou, a to jak rozsahem operačního výkonu, tak i následnou adjuvantní terapií provázenou řadou akutních i pozdních vedlejších účinků.

Změny v designech studií

Je nepochybné, že z pohledu možností cílené léčby zatím stojíme na počátku cesty. Skutečně účinně umíme terapeuticky ovlivnit jen zlomek potenciálních terapeutických cílů (viz tab. výše) a dominantně tak činíme formou monoterapie v pokročilých fázích onemocnění. Pro širší uplatnění genomického profilování a dalších nových technologií v klinické praxi bude zejména zapotřebí zásadně změnit stávající systém klinických studií, které jsou podkladem pro zavádění nových léčebných či diagnostických metod do klinické praxe. Nepochybně bude nutné více zohledňovat individuální biologické charakteristiky nádorů při designování těchto studií, a především změnit stávající orientaci regulačního systému z léku na pacienta. Příkladem inovativní studie s designem vycházejícím ze zásad precizní medicíny, který využívá jako selekční kritérium pro volbu cílené léčby výsledky z molekulární analýzy nádorové tkáně namísto klasické diagnózy, je např. NCI-MATCH trial, do kterého byly zařazovány také pacientky s gynekologickými nádory (16).

Vytváření individuálních terapeutických plánů

Za současných regulačních a úhradových podmínek je možné již nyní v praxi využívat možností genomického profilování a dalších „-omických“ technologií k vytvoření individuálního léčebného plánu pro konkrétního pacienta buď v rámci klinických studií, jsou-li dostupné, nebo v rámci tzv. off label indikace, kdy je úhrada vázána na souhlasné stanovisko revizního lékaře příslušné pojišťovny. V ideálním případě by takto individuálně navrhované léčbě mělo předcházet projednání multidisciplinárním týmem, který komplexně posoudí biologické charakteristiky nádoru a možnosti jejich terapeutického ovlivnění v kontextu detailních informací o hostiteli.

Zdroje:

1. McGranahan N., Favero F., de Bruin E. C. et al. Clonal status of actionable driver events and the timing of mutational processes in cancer evolution. Sci Transl Med 2015; 7 (283): 283ra54–283ra54.
2. Doherty M., Metcalfe T., Guardino E. et al. Precision medicine and oncology: an overview of the opportunities presented by next-generation sequencing and big data and the challenges posed to conventional drug development and regulatory approval pathways. Ann Oncol 2016; 27 (8): 1644–1646.
3. Getz G., Gabriel S. B., Cibulskis K. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013; 497 (7447): 67–73.
4. Bell D., Berchuck A., Birrer M. et al. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474 (7353): 609–615.
5. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature 2017; 543 (7645): 378–384.
6. Burger R. A., Brady M. F., Bookman M. A. et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365(26): 2473–2483.
7. Perren T. J., Swart A. M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365 (26): 2484–2496.
8. Pujade-Lauraine E., Hilpert F., Weber B. et al. Bevacizumab Combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014; 32 (13): 1302–1308.
9. Tewari K. S., Sill M. W., Long H. J. I. et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014; 370 (8): 734–743.
10. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (8): 852–861.
11. Ledermann J. A., Harter P., Gourley C. et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (11): 1579–1589.
12. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 379 (26): 2495–2505.
13. Le D. T., Uram J. N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372 (26): 2509–2520.
14. Murai J., Feng Y., Yu G. K. et al. 2016. Resistance to PARP inhibitors by SLFN11 inactivation can be overcome by ATR inhibition. Oncotarget 2016; 7 (47): 76534–76550.
15. Colombo I., Kurnit K. C., Westin S. N., Oza A. M. Moving from mutation to actionability. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018: 495–503.
16. Barroilhet L, Matulonis U. The NCI-MATCH trial and precision medicine in gynecologic cancers. Gynecol Oncol 2018; 148 (3): 585–590.
17. Liu J., Konstantinopoulos P. A., Matulonis U. A. Genomic testing and precision medicine – what does this mean for gynecologic oncology? Gynecol Oncol 2016; 140 (1): 3–5.
18. Moore K. N., Mannel R. S. Is the NCI MATCH trial a match for gynecologic oncology? Gynecol Oncol 2016; 140 (1): 161–166.

---