2. část: Inovativní klinické designy a personalizovaná medicína v dětské onkologii

Datum publikace: 28. 5. 2019

Jaroslav Štěrba^1–3, Alexandra Martinčeková^{1, 3}, Šárka Kozáková^{2, 3}, Dalibor Valík^{1, 2, 4
1}Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
²RECAMO MOÚ Brno
³ICRC FN u sv. Anny Brno
⁴Farmakologický ústav LF MU Brno

Úvod

V posledních desetiletích minulého století se osud onkologicky nemocných dětí významným způsobem zlepšil a dlouhodobých remisí dosahuje v rozvinutých zemích více než 80 % těchto pacientů. První dvě desetiletí nového tisíciletí jsou však svědkem určité stagnace ve zlepšování celkového přežití a navzdory lepšímu podílu dosažených remisí u řady diagnóz (např. metastatických sarkomů, H3K27M-mutovaných středočárových gliomů nebo některých ependymomy) zůstává významné procento pacientů, u nichž jsou dosahované léčebné odpovědi nedostatečné, krátkodobé nebo spojené s velmi závažnou akutní i dlouhodobou toxicitou.

Přes zmíněnou stagnaci z hlediska výsledků přežití v posledních letech významným způsobem pokročilo poznání biologie nádorových onemocnění, které vedlo k identifikaci charakteristických znaků (hallmarks) nádorů (1) poskytujících nádorové buňce a tkáni růstovou výhodu. Tyto aberace se proto v posledních letech snažíme léčebně ovlivňovat.

Každý nádor je unikátní

Základní premisou personalizované onkologie je předpoklad, že každý nádor je biologicky unikátní a v čase se může i velmi významně měnit. Množství poznatků o biologii nádorů, jejich genetickém pozadí, imunologických aspektech jejich vzniku a možnostech terapie narůstá ohromnou rychlostí, a je tedy pravděpodobné, že tradiční velké (tisícihlavé) randomizované prospektivní studie budou často obsoletní dříve, než budou samy dokončeny. Klasická paradigmata klinického výzkumu v onkologii musejí začít respektovat realitu dokumentovanou obrovskou genetickou a epigenetickou heterogenitou morfologicky podobně vypadajících procesů, potřebou reflektovat individuální variabilitu hostitele, tedy nositele nádorového onemocnění (2, 5), a tím pádem potřebu indikovat pacientovi v podstatě „léčbu na míru“, nikoliv držet se překonaného přístupu one size fits all a monoterapie.

Správný lék ve správném čase a dávce

Otázka zní „proč“. Jednoznačným důvodem je snaha podávat správné léky ve správných kombinacích a ve správný čas správnému pacientovi. Tato strategie se musí opírat o komplexní biologickou analýzu nádorové tkáně, být doplněna o detailní informace o hostiteli, např. genotypizace a fenotypizace enzymů, významných pro terapii (2), ale také o mikrobiom pacienta, který se zdá být velmi důležitý např. pro odpověď na protinádorovou imunoterapii. Výsledky řady studií naznačují, že cílené (targeted) terapie lépe fungují na časné fáze nádorového onemocnění, jak ukazuje příklad obrovské efektivity inhibitorů BCR-ABL u nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie (CML), ale zároveň je zde vysoká pravděpodobnost selhávání identické terapie, pokud je u stejné nemoci podávána v pozdních fázích onemocnění, např. v blastovém zvratu CML. I přes tuto zkušenost je v oblasti solidních nádorů dětí i dospělých cílená léčba pacientům často nabízena až v pozdních, pokročilých fázích onemocnění, a většinou je přínos takové terapie velmi problematický. Imunoterapie – na rozdíl od cílené terapie – může být efektivní i u některých pacientů s pokročilým onemocněním, tedy často s vyšší mutační náloží.

Další velmi problematickou oblastí je dávkování cílených léků. V řadě případů se firmy stále drží konceptu maximálně tolerované dávky, i když např. dávka potřebná k zastavení fosforylace příslušné signální dráhy je jen zlomkem dávky cytotoxické. Příliš vysoká dávka pak vede k významné toxicitě nových léků, zejména pokud jsou kombinovány se standardní chemoterapií. Nevhodné dávkování následně může způsobit, že potenciálně efektivní terapie se řadu let nepoužívá a k její „renesanci“ dojde až po snížení podávaných dávek. Příkladem zde může být velmi komplikovaný příběh gemtuzumabu ozogamicinu, který se testoval již na přelomu tisíciletí a po dlouhé pauze se nyní opět vrací na scénu, jen ve významně redukovaných, a tedy lépe tolerovaných dávkách.

Možnost předvídat rezistenci

Darwinistické vnímání procesů rezistence je sice v medicíně akceptováno teoreticky, ale v reálné klinické onkologické praxi prakticky vůbec (4). Současná praxe podávání stejné terapie až do progrese onemocnění bere onkologovi (a současně i pacientovi) výhodu zvažovat a realizovat léčbu alespoň jeden tah dopředu a léčebná selhání jsou tak u pokročilých onemocnění spíše pravidlem než výjimkou. Zajímavým konceptem by zde mohlo být například využití tzv. liquid biopsies, kdy je možné pomocí sekvenování nové generace detekovat cirkulující nádorovou DNA a třeba takto předvídat výskyt nové, rezistentní mutace (tudíž i nástup rezistence vůči podávané terapii) dříve, než dojde ke zjevné radiologické a klinické progresi a zhoršení celkového stavu pacienta, které pak třeba limituje další léčebné možnosti. Identifikace klinicky relevantních informací pomocí NGS z periferní krve či mozkomíšního moku může v některých případech nahradit rizikové nebo i zcela nedostupné biopsie z nádorové tkáně.

Směřování k N-of-1 studiím

Dalším faktorem, který komplikuje realizaci precizní onkologie, je orientace většiny klinických studií na samotné léčivo, především s cílem jeho registrace, což je pochopitelné u farmaceutických společností, ale méně to již reflektuje oprávněné zájmy konkrétního pacienta. Pacient je tak hledán pro potřeby studie, daleko méně často míří studie či léčiva za pacientem. Právě zlepšení přežití, nejen léčebných odpovědí, bude vyžadovat mnohem větší dynamiku a modulaci léčby podle měnící se biologie nádoru, optimálně ještě před přirozeným nástupem rezistence.

To však bude samozřejmě vyžadovat také změny současného regulačního kontextu a charakteru klinických studií směrem k tzv. N-of-1 studiím, kde pacient bude sám sobě vlastní kontrolou, analogicky jako ve forenzní sportovní medicíně. Dosáhne-li na personalizované, na biomarkerech založené terapii delšího přežití zároveň s vysokou kvalitou života oproti podání standardní terapie, pak pro něj personalizace znamenala klinický přínos. Je nutno zdůraznit, že zde není hlavním testovaným předmětem určitý lék, ale hlavním testovaným prvkem je právě přístup. Tedy to, zda komplexní molekulární charakterizace nádoru a jeho hostitele – v případě potřeby i opakovaná – je správnou cestou kupředu.

Málo využívané zdroje cenných informací

Další možností jak zlepšit šanci pacientů dostat se ke správné léčbě je větší využívání klinických a laboratorních dat generovaných v reálném klinickém provozu, tzv. real world data / evidence. V rámci klinických studií je léčeno méně než 5 % onkologicky nemocných, je zde tedy obrovská populace pacientů, kteří do klinických studií zařazování nejsou. Obrovskou – a dosud jen málo využívanou – příležitostí je využít různé (ale dobře a řádně vedené) registry, které mohou poskytovat nesmírně cenné informace. Tyto registry je pak třeba možné použít jako kontrolní ramena pro single arm studies testující nové postupy na malých a biologicky dobře definovaných skupinách pacientů, kde klasické randomizované studie nejsou reálné.

Dostatečně spolehlivé biomarkery

Zcela zásadní jsou v této souvislosti dostatečně spolehlivé biomarkery, které by měly zahrnovat optimálně multiomický přístup. I tehdy, když nenacházíme cílitelnou mutaci na úrovni DNA, to ještě neznamená, že není přítomná žádná genová aktivace. Například gliomy jsou velmi náchylné k reaktivaci vývojových signálních drah i bez mutací na úrovni DNA. Stejně tak imunitní únik nádoru (immune evasion) a angiogeneze nenastávají na úrovni DNA; biomarkery opírající se výhradně o aberace na úrovni DNA zde tudíž mohou selhávat.

Je zapotřebí zvažovat také inkorporaci biomarkerů na úrovních RNA, proteinů, jejich fosforylace, včetně stanovení mutační nálože a mutačního podpisu nádoru (mutational signature), to vše v kontextu velmi pečlivě zhodnoceného nádorového mikroprostředí a cirkulujících biomarkerů jako např. T_regs (5).

Multidisciplinární diskuse klade vysoké nároky

Výsledky je pak po adekvátním bioinformatickém zpracování nutno kriticky analyzovat na multidisciplinárních setkáních, za účasti nádorových biologů, patologů, imunologů, klinických genetiků, farmakologů, farmaceutů, onkologů, zástupců etických komisí, ale také plátců zdravotní péče, kde ovšem v centru dění musí být jednoznačně konkrétní pacient, nikoliv léčivý přípravek, který je třeba dostat na trh. Práce v multidisciplinárním týmu klade vysoké nároky na všechny zúčastněné i proto, že naším zájmem je právě a jen pacient. Víme, že již dvě léčiva mezi sebou mohou různě interagovat. Podáním tří léčiv k interakci dojde vždy, ovšem v těchto případech mluvíme o podání většinou více léčiv, která již interagují velmi intenzivně.

Nádorový biolog a bioinformatik je schopen předložit velmi kvalitní analýzy genomu a transkriptomu, methylací, mutační nálože či mutačního podpisu, včetně návrhu na možná léčiva, kterými můžeme ovlivňovat příslušné signální dráhy. Multidisciplinární tým však musí zhodnotit možné přínosy a rizika eventuální i kombinované léčby pro každého pacienta v kontextu jeho konkrétního celkového zdravotního stavu, rozsahu, pokročilosti jeho nádoru, ale i možností, jež skýtá daný zdravotní systém, protože nemá smysl navrhovat terapii, která není v praxi realizovatelná. Toto vše je časově velmi náročný proces a není jednoduché skloubit časové možnosti expertů jednotlivých odborností podílejících se na celém hodnotícím procesu.

Stále častěji jsou také k diskusím a do celého hodnotícího procesu v rámci molecular oncology tumor boards zařazováni zahraniční pacienti. Do hodnocení se zapojují i jejich ošetřující lékaři a další zahraniční odborníci, což dále komplikuje praktickou realizaci takovýchto komisí za osobní přítomnosti všech zúčastněných. Pravděpodobně jedinou reálnou cestou budou virtuální (on-line) meetingy, kdy v určitých depozitářích budou k dispozici klinická i laboratorní data jednotlivých pacientů (s respektováním všech příslušných legislativních omezení, např. GDPR). Pacienti budou řešeni v rámci virtuálních molecular oncology tumor boards poté, co se příslušní odborníci seznámí s dokumentací a budou na takovou diskusi připraveni. Je otázkou, zda si to nakonec nevynutí vznik specifických platforem pro realizaci virtuálních molecular oncology tumor boards.

S ohledem na stále narůstající množství informací, pokrok v poznání biologie nádorů, narůstající technologické možnosti (např. multiplex imunofluorescence pro vyšetřování nádorového mikroprostředí) a nutnost efektivní komunikace mezi jednotlivými členy molekulárního onkologického panelu se ukazuje, že je nutné pravidelně na takováto setkání zařazovat i určité edukační vstupy, aby si jednotliví odborníci mohli vůbec porozumět.

Systém má bránit pacienty, nikoliv jejich terapii

Ke statistickému hodnocení úspěšnosti takto léčených pacientů bude třeba přistupovat jinak než doposud. Možným řešením je metodologie tzv. N-of-1 trials. Na rozdíl od stávajícího populačního přístupu je v tomto případě každý pacient sám sobě opakovaně v čase kontrolou, například při sledování krevního tlaku (single patient trials). Na stejném principu je založena i tvorba individuálního biologického profilu (pasu) u vrcholových sportovců. Populací je tedy jeden jediný pacient a vzorek pro analýzy se skládá z opakovaných měření efektu různé léčby u téhož pacienta. Je-li doba do progrese či přežití u nemocného na personalizované léčbě významně delší než při předchozím použití standardní (populační) léčby, lze to považovat za podporu takového přístupu. Ten však zatím jen obtížně hledá uplatnění v rámci dosud velmi rigidně nastavených systémů regulací a úhrad léčivých přípravků, tak aby systém, který byl historicky nastaven s cílem ochraňovat pacienty, nebyl dnes spíše překážkou bránící efektivní terapii respektující individualitu pacienta a jeho nemoci.

Zatím se ovšem bohužel zdá, že je poněkud více uměle akcentováno „právo“ jedince na volbu intersex toalety, než přirozené právo nemocného na volbu efektivní terapie respektující individualitu pacienta i jeho nádoru.

Zdroje:

1. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5): 646–674, doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
2. Demlová R., Mrkvicová M., Štěrba J. et al. Augmenting clinical interpretability of thiopurine methyltransferase laboratory evaluation. Oncology 2014; 86 (3): 152–158, doi: 10.1159/000357407.
3. Gambacorti-Passerini C., Antolini L., Mahon F. X. et al. Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 553–561, doi: 10.1093/jnci/djr060.
4. Staňková K., Brown J. S., Dalton W. S., Gatenby R. A. Optimizing cancer treatment using game theory: a review. JAMA Oncol 2018 Aug 9, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3395.
5. Demlová R., Zdražilová-Dubská L., Štěrba J. et al. Host-dependent variables: the missing link to personalized medicine. Eur J Surg Oncol 2018; 44 (9): 1289–1294, doi: 10.1016/j.ejso.2018.04.014.
6. Klement G. L., Arkun K., Valík D. et al. Future paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; 7 (29): 46813–46831, doi: 10.18632/oncotarget.9488.

---