Technológia tabliet s riadeným uvoľňovaním s obsahom veľmi dobre rozpustných liečiv

Souhrn

Cieľom tejto experimentálnej práce bolo pripraviť jeden krát denne dávkovanú („once daily“ – OD) matricovú retardetu s obsahom veľmi dobre rozpustných liečiv metoprololiumsukcinátu a metformíniumchloridu s využitím retardačných vlastností Eudragitu NE 30 D. Matricové retardety sa pripravili zlisovaním obaleného granulátu do výliskov. Sledoval sa vznik sekundárnej štruktúry z polyméru tvoriaceho obal granulátových zrń oboch študovaných liečiv. V prípade metoprololiumsukcinátu v 20. hodine sa uvoľnilo len 53 % z celkového množstva liečiva, čo je pre experimentálny zámer nereálne, a predĺžilo uvoľňovanie liečiva. Prídavkom plniva sa modifikoval liberačný proces a pripravila sa lieková forma uvoľňujúca celú dávku liečiva postupne počas 24 hodín. Uvedený spôsob prípravy matricovej retardety s dávkovaním jeden krát denne sa aplikoval aj pre vysoko dávkované liečivo metformíniumchlorid. Rýchlosť uvoľňovania metformíniumchloridu z matrice sa sledovala v závislosti od množstva polyméru. Pripravenou formuláciou sa dosiahol liberačný profil odpovedajúci prípravku používanému v terapeutickej praxi. Potvrdil sa pozitívny vplyv dodatočného sušenia „curingu“ na stabilitu liberačného procesu počas skladovania. Z výsledkov vyplýva, že zlisovaním granulátu obaleného vodnou disperziou Eudragitu NE 30 D do matricového typu retardety je možné pripraviť liekové formy s riadeným uvoľňovaním s obsahom veľmi dobre rozpustných liečiv.

Kľúčové slová:
Eudragit® NE 30 D – predĺžené uvoľňovanie – sekundárna štruktúra – metoprololiumsukcinát – metformíniumchlorid

Úvod

Farmaceutický výskum procesov transformácie liečiv na lieky je neodmysliteľnou súčasťou procesu, v ktorom sa od biologicky aktívnej látky dospieva k jej terapeutickému využitiu. Ak sa nesformuje a nevyrobí liek umožňujúci podanie liečiva a jeho prijatie organizmom, žiadna biologicky aktívna látka sa nestane liečivom. Perorálne lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva (CR lieky) sú prvým významným výsledkom aktívneho využitia farmakokinetických poznatkov o závislosti biologickej dostupnosti liečiva od lieku a jeho formy. Sú to lieky s polymérnymi bariérami a membránami schopnými kvantifikovať účinok liečiva a privádzať ho na miesto predpokladaného účinku. Polymérna membrána je prvkom riadiacim liberáciu liečiva, riadi nástup účinku liečiva a dĺžku jeho trvania v programovanom čase.

Formuláciou liekovej formy s riadeným uvoľňovaním sa optimalizuje farmakokinetický profil liečiva, prostredníctvom zjednodušeného dávkovacieho režimu sa zjednodušuje „patient compliance“, zefektívňuje liečba a zvyšuje účinnosť liečiva. V prípade dobre rozpustných liečiv môže byť formulácia týchto liekových foriem problematická, pretože dochádza k počiatočnému rýchlemu uvoľneniu liečiva, ktoré treba modifikovať a následne zabezpečiť ustálenie liberačného procesu a udržanie hladiny liečiva v oblasti terapeutickej koncentrácie v žiadanom časovom intervale.

Problematika riadeného uvoľňovania je vo farmaceutickej technológii živá a aktuálna a je aj dnes predmetom záujmu farmaceutických technológov, o čom svedčia experimentálne štúdie mnohých autorov ^1–5).

Cieľom tejto experimentálnej práce bolo pripraviť jeden krát denne dávkovanú („once daily“ OD) liekovú formu s riadeným uvoľňovaním matricového typu s obsahom veľmi dobre rozpustných liečiv metoprololiumsukcinátu a metformíniumchloridu s využitím retardačných vlastností Eudragitu NE 30D ^6–10). Metoprololiumsukcinát je kardioselektívny betablokátor, ktorý sa používa k liečbe hypertenzie, angíny pectoris a porúch srdcového rytmu, antihyperglykemikum metformíniumchlorid sa indikuje pri liečbe diabetes melitus 2. typu.

Metoprololiumsukcinát je veľmi dobre rozpustný vo vode (248 mg/ml pri 25 °C), so zvyšovaním teploty rozpustnosť významne narastá (925 mg/ml pri 60 °C).

Metformíniumchlorid má tiež veľmi dobrú rozpustnosť vo vode (> 300 mg/ml pri 25 °C), čo prináša problémy s počiatočným rýchlym uvoľnením liečiva. Naviac je problémom relatívne vysoká dávka liečiva.

Experimentálne výlisky sa pripravili zlisovaním obalených granulátových zŕn. Lisovaním obalených častíc sa značný podiel polymérnych obalov poškodí, následne sa ale tvorí sekundárna matricová štruktúra polyméru modifikujúca liberačný proces. Vznik sekundárnej štruktúry skeletových výliskou sa potvrdil pri štúdiu formulácie násobnej liekovej formy kyseliny acetylosalicylovej pre jej aplikáciu ako tromboprofylaktika. Ukázalo sa, že rýchlosť uvoľňovania zo želatínových kapsúl s obsahom obalených peliet je iná ako z výliskov, ktoré sa z nich pripravili ¹¹⁾. Vysvetlenie autori predpokladali vo vzniku sekundárnej štruktúry vrstvy polyméru tvoriaceho primárny obal peliet. Pelety, ktoré pripravili extrúziou a sferonizáciou obalili fluidnou technikou terpolymérom 2-hydroxyetylmetakrylát:metylmetakrylát:butylakrylát vodná disperzia 3:3,5 : 3,5. Obalené pelety naplnili do želatínových kapsúl, výlisky z peliet pripravili bez pomocných látok. Existenciu sekundárnych štruktúr, ktorá sa prejavuje v zmene množstva uvoľneného liečiva potvrdili disolučné profily. Zo želatínových kapsúl s obsahom obalených peliet sa celá dávka liečiva uvoľnila do 3 hodín. Dôkazom vplyvu koherentnej sekundárnej štruktúry je priebeh liberácie liečiva z výliskov, kedy sa v čase 3 hodín uvoľnilo 50 % liečiva. Vytvorená skeletová štruktúra dominantne modifikuje liberačný proces. Existenciu sekundárnej štruktúry vo výliskoch potvrdili aj mikrosnímky.

Súčasťou experimentálnej práce bolo testovanie vplyvu „curingu“ na stabilitu liberačného profilu matricových tabliet s obsahom Eudragitu NE 30 D ^12-15).

POKUSNÁ ČASŤ

Materiál

Metoprololiumsukcinát a metformíniumchlorid sa použili ako liečivo, mikrokryštalická celulóza, typ Avicel^® PH 101 (FMC BioPolymer) a bezvodá laktóza DCL 21 ako plnivá, povidone 30 (BASF Chemtrade GmbH) ako spojivo, koloidný oxid kremičitý (GRACE GmbH) ako klzná látka a stearan horečnatý (Wera Chemie) ako antiadhezívum. Eudragit^® NE 30 D-55 (Evonik Industries) plnil funkciu retardačného polyméru. Glucophage^® XR 500 (Merck Santé s.a.s., Francúzsko) obsahujúci 500 mg metformíniumchloridu, hydroxypropylmetylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, stearan horečnatý a karboxymetylcelulózu sodnú sa použil ako referenčný prípravok metformíniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním používaný v terapeutickej praxi.

Príprava matricových tabliet

Matricové tablety sa pripravili zlisovaním granulátových zŕn obalených vodnou latexovou disperziou Eudragitu NE 30 D. Zloženie granulátu a matricových tabliet s obsahom metoprololiumsukcinátu uvádza tabuľka 1 a zloženie granulátu a matricových tabliet s obsahom metformíniumchloridu  tabuľka 2.

Príprava granulátu

Metformíniumchlorid sa granuloval v rýchlootáčkovom miešadle (Diosna P25) roztokom polyvinylpyrolidonu.

V prípade metoprololiumsukcinátu sa liečivo najskôr homogenizovalo s mikrokryštalickou celulózou, Avicel^® typ PH 101 a vzniknutá homogénna zmes sa následne granulovala v rýchlootáčkovom miešadle (Diosna P25) roztokom polyvinylpyrolidonu.

Granulát oboch liečiv sa sušil pri teplote 50 ^oC vo fluidnej sušiarni (Glatt WSG CD 15) do dosiahnutia vlhkosti maximálne 1,5 %. Vysušený granulát sa presitoval cez sito s priemerom 0,8 mm.

Obaľovanie granulátu v pseudofluidnej vrstve

Granuláty obidvoch študovaných liečiv sa obaľovali vodnou disperziou Eudragitu NE 30 D vo fluidnom zariadení s vrchným nástrekom (Glatt WSG CD 15). Procesné parametre obaľovania sú uvedené v tabuľke 3.

Príprava matricových tabliet

V prípade metoprololiumsukcinátu sa pripravili dve vzorky výliskov. Obalený granulát sa homogenizoval s klznou látkou koloidným oxidom kremičitým a antiadhezívom stearanom horečnatým v homogenizátore (HF 30) po dobu 5 minút. Druhá vzorka obsahovala plnivo – bezvodú laktózu DCL 21. Obidve vzorky tabletoviny sa lisovali na rotačnom tabletovacom lise (Killian). Pripravili sa výlisky s priemerom 12 mm.

V prípade matricových tabliet s obsahom metformíniumrochloridu (4 vzorky) sa obalený granulát homogenizoval s klznou látkou koloidným oxidom kremičitým a antiadhezívom stearanom horečnatým v homogenizátore (HF 30) po dobu 5 minút. Tabletovina sa lisovala na rotačnom tabletovacom lise (Killian) na tablety s dĺžkou 16 mm, šírkou 8 mm.

Pripravené výlisky spĺňali kritériá skúšky hmotnostnej a obsahovej rovnorodosti (SL1), odolnosť proti lomu sa pri obidvoch vzorkách výliskov pohybovala v rozpätí 120–150 N.

Disolučný test

Disolučný test matricových tabliet s obsahom metoprololiumsukcinátu sa realizoval miešadlovou aparatúrou pri 37 °C ± 0,5 °C, 50 rpm, disolučné médium 500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 6,8. Metoprololiumsukcinát sa stanovil spektrofotometricky, λ 274 nm.

 V prípade výliskov s obsahom metformíniumchloridu sa použila košíková aparatúra, podmienky disolúcie: teplota 37 °C ± 0,5 °C, rýchlosť otáčok 100 rpm, disolučné prostredie 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 6,8, metformíniumchlorid sa stanovil spektrofotometricky, λ 232 nm.

VÝSLEDKY A DISKUSIA

Profil uvoľňovania metoprololiumsukcinátu z matricových tabliet

Grafické znázornenie porovnania rýchlosti uvoľňovania liečiva z obaleného granulátu a z výliskov je znázornené na obrázku 1. V prípade obaleného granulátu sa prakticky celá dávka obsiahnutého liečiva uvoľnila do 8 hodín. Zlisovaním obaleného granulátu sa proces uvoľňovania modifikuje, liberácia liečiva sa signifikantne spomalila. Na časovej hladine 8. hodín sa uvoľnilo v priemere 30,5 % liečiva a v 20. hodine sa uvoľnilo 53 % z celkového množstva liečiva. Túto skutočnosť je možné vysvetliť vytvorením sekundárnej matricovej štruktúry polyméru vo výlisku, ktorá sa stáva prvkom riadiacim uvoľňovanie a modifikuje výsledný liberačný proces.

Keďže z matricovej tablety pripravenej zlisovaním obaleného granulátu sa uvoľnilo len 53 % liečiva testovala sa možnosť modifikácie liberačného procesu prídavkom rozpustného plniva laktózy DCL 21 v množstve 100 mg na 1 dávku (vzorka 3). Vplyv prítomnosti plniva na disolučný profil je znázornený na obrázku 2. Prítomnosť plniva sa prejavila zrýchlením liberačného procesu, kompletná dávka liečiva sa uvoľnila do 20. hodiny. Prídavkom plniva sa optimalizoval liberačný proces a pripravila sa lieková forma umožňujúca dávkovanie jeden krát denne. Zmenou formulácie sa ovplyvnila pórovitosť výlisku, čo sa premietlo v rýchlosti uvoľňovania, prakticky celá dávka liečiva sa uvoľnila do 20 hodín.

Profil uvoľňovania metformíniumchloridu z matricových tabliet

Druhým testovaným liečivom bol metformíniumchlorid. Pri príprave vzoriek sa použila rovnaká technológia ako v prípade metoprololiumsukcinátu s výnimkou prípravy granulátu, kedy sa granulovalo samotné liečivo. Porovnanie liberačného procesu z obaleného granulátu a z výliskov je na obrázku 3. Je tu analogická situácia, podobne ako v prípade metoprolóliumsukcinátu sa zaznamenal posun v rýchlosti liberácie liečiva z obalených zŕn a z experimentálnych výliskov. Zlisovaním granulátových zŕn metformíniumchloridu obalených primárnou membránou Eudragitu NE 30 D sa vytvorila sekundárna štruktúra, čo sa prejavilo spomalením rýchlosti uvoľňovania liečiva z výliskov, liberačný proces kontinuálne prebieha 20 hodín.

Závislosť rýchlosti uvoľňovania liečiva od množstva polyméru je v technológii známa. V experimente sa táto závislosť sledovala v súvislosti s optimalizáciou disolučného profilu liekovej formy metformíniumchloridu s dávkovacím režimom jeden krát denne. Obrázok 4 ilustruje vplyv množstva polyméru na liberáciu liečiva z matricovej tablety. Zvýšením množstva obalového polyméru sa rýchlosť uvoľňovania metformíniumchloridu z pripravenej matrice spomaľuje. Kým v prípade 40 mg polyméru sa liečivo z matricovej tablety kompletne uvoľnilo do 4 hodiny, pri dvojnásobnom množstve polyméru (80 mg Eudragitu NE) sa liberačný proces predĺžil na 12 hodín a zvýšením množstva polymérov na 120 mg sa v 20. hodine uvoľnilo len 78 % z celkového množstva liečiva. Zistilo sa, že optimálne množstvo polyméru je 100 mg.

Formovanie filmu z vodných polymérnych disperzií je citlivé na procesné podmienky a úplná koalescencia filmu závisí od podmienok vyparovania rozpúšťadla počas nanášania obalu. Sušením po príprave je možné koalescenciu „dotvoriť“ – film sformovať. V prípade matricových tabliet s obsahom metformíniumchloridu a 100 mg Eudragitu NE 30 D (vzorka 5) sa sledoval vplyv dodatočného sušenia, tzv. „curingu“ na liberačný proces počas skladovania. Podobnosť disolučných profilov stabilitne sledovaných vzoriek vo zvolených odberových intervaloch po troch a šiestich mesiacoch v porovnaní s nezaťaženou vzorkou sa vyjadrila štatisticky faktorom zhody f₂ vypočítaným podľa vzorca:

f₂ = 50 × log{[1+(1/n)Σⁿ_t=1(R_t – T_t)² ]^-0,5 × 100},

kde n je počet testovaných časových bodov, R_t je priemerné percentuálne množstvo porovnávacej vzorky uvoľnené v čase t, T_t je priemerné percentuálne množstvo testovanej vzorky uvoľnené v čase t. Za podobné sa považujú dva disolučné profily, ak je hodnota f₂ medzi 50 a 100 ¹⁰⁾.

Výsledky uvádza tabuľka 4, z ktorej vidno, že dodatočné sušenie obaleného granulátu pri 40 °C počas 24 hodín pozitívne ovplyvnilo stabilitu disolučného profilu počas skladovania. V prípade výliskov pripravených z obaleného granulátu bez dodatočného sušenia sa pozoroval pokles disolučného profilu už za bežných skladovacích podmienok (25 °C ± 2 °C, RV 60 % ± 5 %), faktor zhody po šiestich mesiacoch za bežných skladovacích podmienok f₂ = 56,9 a za stresových skladovacích podmienok f₂ = 47,8. V prípade výliskov obsahujúcich obalený granulát sušený 24 hodín pri 40 °C je disolučný profil stabilný aj za stresových skladovacích podmienkach (40 °C ± 2 °C, RV 75 % ± 5 %) počas sledovanej doby šesť mesiacov (f₂ = 73,9).

Z porovnania liberácie metformíniumchloridu z matricovej tablety pripravenej zlisovaním granulátu obaleného vodnou disperziou Eudragitu NE 30 D a prípravku používaného v terapeutickej praxi je vidno, že využitím uvedeného princípu modifikácie liberácie liečiva je možné pripraviť liekovú formu s charakteristikami liberácie podobnými prípravku dostupnému v terapeutickej praxi (obr. 5) (vzorka 5). Profil ovoľňovania metformíniumrochloridu zxperimentálnych výliskov odpovedá profilu referenčného prípravku Glucophage® XR 500.

ZÁVER

Eudragit^® NE 30 D je vhodný na prípravu matricových tabliet obsahujúcich veľmi dobre rozpustné liečivá metoprolóliumsukcinát a metformíniumchlorid. Zlisovaním granulátu obaleného polymérnym filmom sa formuje sekundárna štruktúra, ktorá modifikuje výsledný liberačný proces. Uvoľňovanie je v prípade obidvoch testovaných liečiv predĺžené na 20 hodín. Liberačný proces je možné modifikovať prídavkom plniva. Dodatočným sušením pri 40 ^oC počas 24 hodín sa zabezpečilo stabilné uvoľňovanie liečiva počas skladovania aj pri zvýšenej teplote a relatívnej vlhkosti.

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Beáta Vladovičová
Zentiva a.s.,
Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec, SR
e-mail: beata.vladovicova@zentiva.sk