Neobvyklá interakce simvastatinu a azithromycinu vedoucí k rhabdomyolýze

Svalové nežádoucí účinky jsou u statinů notoricky známé. Mezi jejich symptomy patří svalová slabost a bolest, vzestup sérové kreatinfosfokinázy (CPK) a akutní poškození ledvin na podkladě rhabdomyolýzy. Rizikovými faktory pro rozvoj myopatií jsou vyšší věk, diabetes, abúzus alkoholu, nižší BMI, hypotyreóza a užívání léčiv, jež mohou ovlivnit farmakokinetiku statinů.

Farmakokinetika statinů

Lipofilní statiny, jako je např. simvastatin, mají po perorálním podání velmi dobrou biologickou dostupnost. Podléhají výraznému first-pass efektu, který je v tomto případě pro účinek léčiva žádoucí, protože játra jsou primárním místem jejich účinku. Z enterocytů mohou být statiny aktivně transportovány zpět do lumen efluxním transportérem P-glykoproteinem. Do hepatocytů vstupují aktivním transportem, např. pomocí transportéru OATP (organic anion transporting polypeptide). V hepatocytu jsou metabolizovány cytochromem P450:

• simvastatin a lovastatin prostřednictvím izoforem CYP3A4 a CYP3A5,
• atorvastatin prostřednictvím izoforem CYP3A3 a CYP3A4,
• fluvastatin prostřednictvím izoformy CYP2C9.

Z hepatocytu jsou statiny a jejich metabolity aktivně vylučovány do žluči efluxními transportéry, např. výše zmíněným P-glykoproteinem (multidrug resistance protein 1) MRP2 (multidrug resistance associated protein 2) nebo BCRP (breast cancer resistance protein).

Kazuistika

73letý muž byl přijat k hospitalizaci pro 5 dní trvající bolesti a slabost končetin. Jednalo se o pacienta obézního a polymorbidního, trpěl chronickou renální insuficiencí způsobenou idiopatickou intersticiální nefritidou, dále se léčil s diabetem 2. typu, zánětlivým revmatickým onemocněním polymyalgia rheumatica, hypertenzí, hyperlipidémií a závažnou dnou.

Farmakologická anamnéza: allopurinol, prednison, labetalol, kličkové diuretikum bumetanid, amlodipin, inzulin glargin a 80 mg simvastatinu denně (po 1,5 roku bez nežádoucích účinků). Před 7 dny byla zahájena terapie akutní bronchitidy azithromycinem. První den léčby byla podána dávka 500 mg, další 4 dny pak užíval 250 mg azithromycinu denně per os.

Laboratorní hodnoty: sérový kreatinin 335,92 µmol/l, urea 71,39 mmol/l, CPK 0,19 µkat/l.

Terapie: vysazení simvastatinu, intravenózní hydratace fyziologickým roztokem, alkalizace moči bikarbonáty i. v.

Symptomy i laboratorní hodnoty se normalizovaly do 7 dní. Dva měsíce poté byl opětovně nasazen simvastatin bez rekurence myopatie.

Analýza lékové interakce

Azithromycin nepatří mezi silné inhibitory CYP3A4, ale in vitro s touto izoformou přece jen slabě interaguje. Dále se řadí mezi inhibitory P-glykoproteinu.

Svou roli mohl hrát např. genetický polymorfismus izoenzymů CYP3A4 či CYP3A5, který je zodpovědný za interindividuální variabilitu jejich katalytické aktivity. Relativně běžný je také jednonukleotidový polymorfismus v genu, který kóduje influxní transportér OATP1B1 přítomný na sinusoidální membráně hepatocytů. Tento polymorfismus způsobuje snížení transportní aktivity přenašeče a může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací léčiva.

V neposlední řadě nejspíš hrála roli dávka simvastatinu, která byla vysoká (80 mg). Americký Úřad pro kontrolu léků a potravin (FDA) vydal v roce 2011 doporučení, aby takto vysoké dávky byly předepisovány pouze pacientům, kteří je již užívají déle než 12 měsíců bez známek nežádoucích účinků.

Žádné z uvedených vysvětlení však nemůže být konkrétně označeno za příčinu, protože autoři neprovedli farmakokinetické ani farmakogenetické vyšetření pacienta.

Závěr

Pacient byl z hlediska nežádoucích účinků statinů i obecně z hlediska lékových interakcí velmi rizikový. Myopatie u něj byla s největší pravděpodobností skutečně způsobena interakcí simvastatinu a azithromycinu. Ačkoli může být azithromycin u nemocných užívajících statiny stále považován za nejbezpečnější volbu z makrolidových antibiotik, je třeba si uvědomit, že i u této kombinace existuje riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

(jam)

Zdroje:

1. Alreja G., Inayatullah S., Goel S., Braden G. Rhabdomyolysis caused by an unusual interaction between azithromycin and simvastatin. J Cardiovasc Dis Res 2012; 3 (4): 319−322, doi: 10.4103/0975-3583.102720.
2. FDA Drug Safety Communication. New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. Dostupné na: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm.