MUDr. Václav Šmíd, Ph.D.: Jaterní fibróza a iniciální stadia cirhózy jsou potenciálně vratné stavy

Můžete prosím na úvod vysvětlit, proč se přistoupilo ke změně názvu těchto dvou onemocnění?

Prvním krokem v diagnostice MASLD je průkaz jaterní steatózy. Poté pátráme po kardiometabolických rizikových faktorech a vylučujeme jiné příčiny jaterní steatózy (alkoholová choroba jater, autoimunitní a vzácné jaterní choroby, virové hepatitidy a další). V rámci této komplexní změny nomenklatury jaterních chorob přibyla také nová diagnóza − MetALD, tedy jaterní choroba způsobená jak zvýšenou konzumací alkoholu, tak současně metabolickou dysfunkcí (nebo chcete-li metabolickým syndromem). Jedná se o přechod mezi „čistě“ nealkoholovou MASLD na jedné straně a alkoholovou chorobu jater na straně druhé. A posledním, neméně důležitým důvodem pro změnu názvu bylo také použití „matoucích termínů“ a „potenciálně stigmatizujícího jazyka“. To se týká zejména termínů non-alcoholic (nealkoholová) a fatty (tuková) v původním názvu NAFLD. Jako příklad z praxe, který tyto důvody dobře přibližuje, si představme podivení rodičů, když jim pediatr sděluje, že jejich 15letý syn má nealkoholovou chorobu jater. Jakou jinou, že?

Prevalence MASLD v populaci je dost vysoká. Špatnou zprávou je i to, že se netýká jen dospělých jedinců, ale jak uvádíte, objevuje se již v dětské populaci. Stojí za tím životní styl dětí a dospívajících? Jak moc je to znepokojivé a co s tím?

Jaterní choroby jsou stále častější, což souvisí se zvýšenou konzumací alkoholu a vzrůstající prevalencí MASLD. Vždyť játra jsou u nás druhým nejčastěji transplantovaným orgánem! Rostoucí prevalence MASLD je úzce spojená se vzrůstající prevalencí nadváhy, obezity a diabetu. V Evropě má nadváhu či obezitu přibližně třetina školou povinných dětí a naše země patří v tomto ohledu mezi nejhorší. Situace je to pochopitelně velmi znepokojivá a hledání řešení je složité. Hlavní příčinou je negativní fenotyp chování − sedavý způsob života, nedostatek aktivního pohybu a nezdravé dietní návyky. Za to pochopitelně nesou odpovědnost zejména rodiče a do jisté míry také příslušné instituce.

Nezdravý životní styl dětí a mladistvých a jejich zhoršující se fyzická zdatnost má dalekosáhlé konsekvence včetně zdravotně-ekonomických následků v budoucnu. Stát by proto měl vyvinout maximální snahu o zvrácení tohoto nepříznivého trendu. Ptejme se, zda ministerstvo zdravotnictví, ministerstvo školství, ale také zdravotní pojišťovny v tomto směru podnikají maximum. Koneckonců, samo ministerstvo školství má „tělovýchovu“ ve svém názvu.

Skóre FIB-4 je jednoduchý screeningový test, jímž lze vyšetřit rozsáhlé skupiny rizikových pacientů. Co tento test zahrnuje a u koho jej provádět?

Index FIB-4 je neinvazivní test určený k diagnostice jaterní fibrózy. Máme širokou paletu neinvazivních testů, některé pro fibrózu, jiné pro steatózu. Většinu z nich lze kalkulovat z běžně dostupných dat (věk, jaterní testy, BMI, trombocyty, přítomnost diabetu a tak dále), jiné zahrnují také nerutinně stanovované biochemické parametry (jedná se o komerční testy). Kalkulace FIB-4 je prostá a zahrnuje tyto parametry: věk, ALT, AST a trombocyty. To je hlavní výhoda indexu FIB-4. Je levný, nezatěžuje zdravotnický personál nutností odběru netypických parametrů, a lze jej tedy snadno zahrnout do výsledkového listu laboratoří, jak se ostatně již v Česku nezřídka děje.

Jak je to s interpretací výsledků FIB-4? Jak stratifikovat rizika nemocných a jaký další postup následuje?

Pokud je hodnota FIB-4 < 1,3, je pravděpodobnost přítomnosti jaterní fibrózy nízká a je doporučeno pokračovat v dispenzarizaci (opakovat test za 1−3 roky dle „rizikovosti“ konkrétního jedince). Hodnota FIB-4 v pásmu 1,3−2,6 již představuje zvýšené riziko přítomnosti jaterní fibrózy, a je proto vhodné zvážit doplnění elastografie jater. Pacienty s hodnotami FIB-4 > 2,6 a/nebo elastograficky prokázanou pokročilou jaterní fibrózou by měl vyšetřit specialista. Použití FIB-4 u osob starších 65 let vyžaduje jistou opatrnost pro jeho nižší spolehlivost. Mezní hodnoty se u těchto pacientů obvykle posouvají na 2,0−3,25.

FIB-4 zmiňuje většina doporučených postupů. Jeho hlavní nevýhodou je vyšší podíl falešně pozitivních výsledků. Pokud však chceme FIB-4 kritizovat pro jeho nízkou senzitivitu, mějme na paměti, že ani jaterní elastografie, a dokonce ani jaterní biopsie nejsou metody se stoprocentní senzitivitou v detekci jaterní fibrózy. Jsou známé práce, v nichž se párové biopsie u jednoho pacienta lišily ve stadiu jaterní fibrózy až o 2 stupně (!!). A metody jaterní elastografie obvykle dosahují senzitivity kolem 85 % pro pokročilou fibrózu (> F2), tedy srovnatelné s řadou neinvazivních testů.

Proč je vlastně důležité vyhledávat pacienty s jaterní fibrózou?

Průkaz jaterní fibrózy má pro pacienta vždy zásadní význam. Pro nás je to informace, že se jeho choroba vyvíjí nepříznivým směrem k jaterní cirhóze, a můžeme mu nabídnout některé léčebné postupy a programy. Jaterní fibróza a iniciální stadia cirhózy jsou totiž potenciálně vratné stavy. Navíc tyto pacienty můžeme zařadit do dispenzárních programů, které jediné nám umožňují odhalit možné komplikace včas, tedy ve fázi kurability (hepatocelulární karcinom, portální hypertenze/jícnové varixy a další).

Co znamená zjištění MASLD z hlediska prognózy a možných komplikací? Můžete jednoduše objasnit společnou patofyziologii přidružených onemocnění? Respektive jaká je zde souvislost s onemocněními ledvin, KV komplikacemi nebo zvýšeným rizikem zhoubných nádorů, a to i mimojaterních?

Dnes již víme, že i prostá jaterní steatóza není benigním stavem. Pacienti se steatózou mají 2−5× vyšší riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění (steatóza 2násobně, fibróza 4násobně), syndromu spánkové apnoe (i ti neobézní) a dalších onemocnění. Za tímto vztahem stojí zejména zvýšený oxidační stres, s ním spojený systémový zánět nízkého stupně a časný rozvoj inzulinové rezistence. Naší pozornosti by neměla uniknout ani skutečnost, že pacienti s MASLD mají významně vyšší riziko vzniku řady nádorových onemocnění. Tento vztah byl prokázán rovněž u těch, kteří mají MASLD a nejsou obézní.

Jak se vysvětluje skutečnost, že u řady nemocných je i v pokročilých fázích jaterního onemocnění negativní laboratorní nález (ve smyslu normálních jaterních testů) a MASLD je klinicky němá?

Játra jsou velmi tolerantní orgán a odpustí nám řadu příkoří, jež jim během života činíme. Pravidelně upozorňuji naše studenty, že většina cirhotiků má nezřídka zcela normální nebo jen lehce zvýšené jaterní testy. Nebezpečí chronických jaterních chorob spočívá v tom, že se dlouho vyvíjejí skrytě, mnohdy i několik desetiletí. Pacienti často nemají žádné konkrétní obtíže nebo mají symptomy, které nejsou nijak podezřelé (únava, tlaky v pravém podžebří, pocit plnosti). Symptomatologie chronických jaterních onemocnění je tedy klinicky velmi chudá, a proto jakékoliv zvýšení jaterních testů vyžaduje další vyšetření. Klinicky vyjádřené symptomy totiž mívají až pacienti s pokročilou jaterní cirhózou, tedy ti, u nichž bývají naše terapeutické možnosti značně omezené.

Do jaké míry změna stravy a životního stylu může ovlivnit průběh onemocnění?

Zcela zásadně. Hlavními patofyziologickými mechanismy jsou metabolická inflexibilita a dysfunkce vyplývající z nevhodných dietních návyků, nedostatku fyzické aktivity, časného rozvoje inzulinové rezistence a dysfunkce tukové tkáně a mitochondrií, vycházející ze zvýšeného oxidačního stresu. Za vznikem těchto stavů stojí do značné míry složení naší stravy a také genetické pozadí, které však ovlivnit neumíme. Zatím.

Lze u MASLD individualizovat léčebný přístup na podkladě genetického vyšetření či biomarkerů?

V tuto chvíli ne. Ale je to jen otázka času a peněz. Pacientům, kteří se mě dotazují na podobné analýzy, včetně analýzy mikrobiomu, doporučuji velkou obezřetnost. Naše diagnostické nástroje jsou nesrovnatelné s těmi před 20 či 30 lety. Ale interpretace získaných výsledků a jejich aplikace do klinické praxe je v současné době velmi komplikovaná, ne-li nemožná. Doporučuji proto finanční prostředky investovat jiným směrem.

Kdy přistoupit k farmakoterapii a pro které léky existují důkazy, co se týká účinného ovlivnění progrese jaterního postižení?

V současné době nemáme v Evropě žádný schválený lék na léčbu MASLD. Cílem valné většiny klinických hodnocení v léčbě MASLD je redukce MASH (nekroinflamatorních změn) a současně jaterní fibrózy. Velmi slibné výsledky přinášejí molekuly, jejichž efektem je mimo jiné redukce tělesné hmotnosti. V tomto směru jsou nejvíce diskutovanými a zkoumanými agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA) a jejich kombinace. V USA navíc letos získal předběžné schválení od amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) lék resmetirom, což je selektivní agonista β-receptoru hormonu štítné žlázy. Jeho výsledky v léčbě jsou působivé, přesto musíme vyčkat na závěry rozsáhlejších pozorování.

Problémem je pochopitelně cena těchto léků, která například u resmetiromu byla předběžně stanovena na cca 45 tisíc dolarů za 1 rok léčby. Je proto iluzorní myslet si, že jsme schopni okamžitě začít léčit všechny pacienty s MASH a jaterní fibrózou. A vlastně se tak vracíme zpět na začátek k otázce prevence civilizačních onemocnění u dětí a mladistvých.

Na čem je (nebo by měla být) léčba založena? Mám na mysli ovlivnění zánětlivého či metabolického procesu nebo například cílené působení na hepatocyty…

Většina klinických hodnocení je zaměřená na redukci tíže zánětu v jaterním parenchymu, redukci jeho infiltrace zánětlivými elementy a snížení aktivace drah vedoucích k rozvoji jaterní fibrózy. Současně je snahou ovlivnit metabolismus zejména lipidů a jejich ukládání v jaterní tkáni.

Jak se díváte na využití přírodních látek a hepatoprotektiv, mezi něž patří silymarin či esenciální fosfolipidy? Patří tato podpůrná léčba do armamentaria léčebného postupu u MASLD? V jakých případech byste ji indikoval?

Mezi pacienty s jaterními chorobami jsou tyto produkty velmi populární, avšak o jejich potenciálně příznivých účincích se vedou dlouholeté spory. Ačkoliv některá klinická data naznačují, že mohou mít prospěšnou roli, poznatky založené na důkazech (EBM) chybějí, a proto je například silymarin obecně považován za klinicky nevýznamnou látku. Zásadní vliv v tomto ohledu představuje nedostatek kvalitně kontrolovaných klinických hodnocení a zejména neuspokojivé a nejednotné složení jednotlivých přípravků. To dokládají také práce analyzující produkty obsahující silymarin dostupné na českém trhu. Neméně významným nedostatkem těchto preparátů je také přítomnost řady konkomitantů s biologickými účinky, zejména mykotoxinů, jimiž je ostropestřec nejčastěji kontaminován při zpracování.

K použití „přírodních“ látek (anglosaská literatura nezná pojem „hepatoprotektivum“) bychom v klinické praxi měli být vždy obezřetní až zdrženliví. Pacientům se vždy snažím vysvětlit složitost této problematiky a ve své praxi postupuji následujícím způsobem: Pokud již „hepatoprotektiva“ užívají a zaznamenali (subjektivně či objektivně) příznivý efekt, nechávám další užívání čistě na jejich rozhodnutí. Nově „hepatoprotektiva“ nasazuji pouze ve výjimečných případech a pokračování jejich podávání si musím vždy obhájit.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz