Kožní projevy indukované substancí P a CGRP u chronické kopřivky: účinek cetirizinu a dimetindenu

Substance P a CGRP v patogenezi alergie a zánětu

Substance P (SP) a CGRP (calcitonin gene-related peptide) jsou pravděpodobně skladovány v periferních a centrálních zakončeních stejných senzorických neuronů a nejspíše jsou uvolňovány společně. Intradermální injekce SP zdravému jedinci typicky vyvolá lokální uvolnění histaminu, vznik pomfu (kopřivkového pupenu) a zarudnutí. Oproti tomu intradermální aplikace CGRP způsobí opožděný perzistentní erytém a o vzniku iniciální lokální reakce se zatím pouze diskutuje.

Cílem prezentované práce bylo prostudovat kožní projevy indukované SP a CGRP u pacientů s pozdní tlakovou kopřivkou (DPU) a chronickou idiopatickou kopřivkou (CIU) v porovnání se zdravými dobrovolníky (HA). Ve druhé části byl v rámci dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie v každé skupině hodnocen účinek dvou H₁-antagonistů (cetirizinu a dimetindenu) v potlačení vzniku pomfu a zarudnutí.

Projevy indukované SP, CGRP a role histaminu

Studie se zúčastnilo 9 pacientů s CIU, 9 pacientů s DPU a 9 HA. Léčiva, která pacienti s kopřivkou běžně užívali, musela být ve stanovené době před začátkem studie vysazena. 3, 7, 15, 30, 60 a 120 minut po intradermální injekci SP, CGRP, histaminu a vehikula (fosfátový pufr) byly vyhodnoceny kožní reakce (velikost, doba přetrvávání apod.).

V porovnání s HA se u pacientů s CIU projevila zvýšená a déle trvající reakce ve formě pomfu po podání SP a CGRP (p < 0,05) a rovněž zarudnutí bylo rozsáhlejší a déletrvající po podání SP (p < 0,003) a CGRP (p = 0,004). Ve skupině pacientů s DPU byl vznik pomfu a zarudnutí indukovaný SP středně intenzivní v porovnání s pacienty s CIU a s HA. 

Cetirizin a dimetinden

Maximální projevy pomfu a zarudnutí, plocha pod křivkou (AUC) grafického vyjádření časové závislosti velikosti kožní reakce a čas do vymizení příznaků byly hodnoceny před podáním látky a 4 hodiny po podání 20 mg cetirizinu, 4 mg dimetindenu nebo placeba.

Projevy indukované SP byly významně potlačeny u HA jen po podání cetirizinu (p < 0,02), ačkoliv jak cetirizin, tak dimetinden ovlivnily kožní projevy v obou skupinách pacientů s kopřivkou (p < 0,05). Rovněž potlačení příznaků indukovaných CGRP podáním obou H₁-antihistaminik bylo výraznější u pacientů s chronickou kopřivkou než u HA.

Zdá se, že cetirizin potlačuje kožní projevy indukované SP pravděpodobně modulací G-proteinů, které se účastní aktivace receptoru SP. Tento mechanismus může vysvětlovat větší účinek cetirizinu oproti dimetindenu v redukci kožních příznaků po podání SP. Oba dva H₁-antagonisté redukovali počáteční zarudnutí indukované CGRP ve všech testovaných skupinách. Prolongované zarudnutí bylo částečně potlačeno oběma antihistaminiky pouze v případě pacientů s kopřivkou. Vezme-li se v úvahu fakt, že prolongované zarudnutí indukované CGRP má větší rozsah u pacientů s kopřivkou než u HA a že je částečně potlačeno H₁-antagonisty u nemocných s kopřivkou, pak lze vyvodit následující:

• Zarudnutí je způsobeno přímým i nepřímým účinkem CGRP na mikrocirkulaci.
• H₁-anatgonisté jej potlačují jen nepřímým způsobem, jak je patrné u kopřivky.

Pomfy indukované CGRP nebyly H₁-antagonisty ovlivněny. To by mohlo naznačovat buď to, že se histamin nepodílí na jejich rozvoji, nebo že je třeba dosáhnout vyšších než obvyklých koncentrací antihistaminik ve tkáni, aby došlo k potlačení vaskulární permeability.

Závěr

H₁-antagonisté částečně potlačují vznik pomfu i zarudnutí po podání SP a pouze zarudnutí indukované CGRP. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky byl tento účinek zřetelnější u pacientů s kopřivkou. Celkově byly kožní projevy po podání SP potlačeny ve větší míře cetirizinem než dimetindenem.

(ave)

Zdroj: Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kountou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effect of cetirizine and dimethindene. Allergy 1999; 54 (1): 46−56.