Cineol (eukalyptol) v léčbě respiračních onemocnění

Souhrn

1,8-cineol (eukalyptol) je přírodní terpenická látka získávaná z eukalyptové silice, obsažena je i v dalších druzích rostlin, především z čeledí Lamiaceae, Myrtaceae a Zingiberaceae. Rostliny s obsahem 1,8-cineolu se odedávna používají k léčbě nachlazení a dalších respiračních onemocnění, zažívacích potíží, horečky, infekcí, astmatu, revmatismu a kožních onemocnění. 1,8-cineol se používá v potravinářství, v kosmetice, v parfumerii a ve farmaceutickém průmyslu. Má antimikrobiální, antivirový, mukolytický, protizánětlivý a bronchodilatační účinek a je vhodný pro léčbu respiračních infekcí a dalších onemocnění. Léčivé účinky byly potvrzeny nejen in vitro a v experimentech na zvířatech, ale i v klinických studiích. K dispozici jsou léčivé přípravky i doplňky stravy s obsahem 1,8-cineolu.

Klíčová slova:

respirační onemocnění – 1,8-cineol – eukalyptol

Úvod

Akutní infekce horních cest dýchacích patří mezi nejběžnější onemocnění, a to u dětí i dospělých. Jejich výskyt je sezónní, objevují se zejména v podzimním a zimním období. V 80–90 % jde o infekce virového původu. Průběh většiny těchto infektů je nekomplikovaný a onemocnění samovolně odezní během 7–10 dní. Léčba je převážně symptomatická a vzhledem k virovému původu není nutná ani vhodná léčba antibiotiky (1).

Antibiotika se podávají při zjištění bakteriálního původce onemocnění či při nasedající bakteriální superinfekci. Po objevu penicilinu a následně dalších antibiotik se zdálo, že problém bakteriálních infekcí je vyřešen. Později se však objevila bakteriální rezistence a s ní nutnost vyvíjet nová léčiva schopná tuto rezistenci překonat. To představuje jednu z největších výzev současné medicíny. Mezi kandidáty na nová léčiva patří i řada látek rostlinného původu, mimo jiné 1,8-cineol, který je předmětem tohoto článku. Ten má kromě antimikrobiálního a antivirového účinku i účinek mukolytický, protizánětlivý, bronchodilatační, sekretomotorický a expektorační a představuje tak vhodnou látku pro léčbu respiračních infekcí. Uplatnit se může i u některých chronických onemocnění, jako je astma či chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) (1, 2, 3).

1,8-cineol a jeho zdroje

1,8-cineol neboli eukalyptol (Obr. 1) je monoterpenický oxid přírodního původu. Chemicky jde o 1,3,3-trimethyl-2-oxabicyklo[2. 2. 2]oktan, CAS 470-82-6. 1,8-cineol je bezbarvá kapalina kafrové vůně a pálivé, chladivé, kořenité chuti (4). Izolován byl v roce 1870 a jeho struktura byla určena v roce 1896 (5).

1,8-cineol se získává z přírodních zdrojů, protože jeho syntéza je neekonomická. Původně se získával z kajeputové silice (Melaleuca alternifolia, kajeput střídavolistý). V současné době k jeho izolací slouží silice eukalyptová (Eucalyptus globulus, blahovičník kulatoplodý), která obsahuje až 95 % 1,8-cineolu; ještě vyšší obsah 1,8-cineolu má silice z Eucalyptus kochii subsp. borealis, a to až 97,32 %. 1,8-cineol je přítomen i v silici dalších druhů rostlin, především z čeledi myrtovitých (Myrtaceae – Eucalyptus, Callistemon, Melaleuca), hluchavkovitých (Lamiaceae – Thymus, Hyptis, Salvia) a zázvorovitých (Zingiberaceae – Alpinia, Amomum, Hedychium, Zingiber). Silice se z rostlinného materiálu (listy a koncové větévky blahovičníku E. globulus, E. polybractea a E. smithii) extrahuje destilací s vodní parou a následným čištěním, 1,8-cineol se z ní následně získává vymrazením (2, 4, 6).

1,8-cineol se používá k dochucování potravin a nápojů, k výrobě kosmetiky a parfémů a ve farmaceutickém průmyslu. Eukalyptová silice, ze které se 1,8-cineol získává, je produkována zejména v Austrálii, Číně, Indii, Španělsku a v Portugalsku (4, 7). Eukalyptová silice (Eucalypti etheroleum) musí dle lékopisu obsahovat mimimálně 70 % 1,8-cineolu. 1,8-cineol je lékopisná látka. Lékopisný název je Cineolum (Cineol), svoji monografii má v Českém lékopisu 2023 i v 11. vydání Evropského lékopisu (Ph. Eur. 11.0) (8, 9, 10).

Tradiční medicína

Léčivé rostliny s vysokým obsahem 1,8-cineolu se odedávna používají v tradiční medicíně napříč různými kulturami, a to především k léčbě respiračních onemocnění, infekcí, zažívacích potíží, horečky, revmatismu a bolesti. Kromě různých druhů blahovičníku (Eucalyptus spp.; Obr. 2) jde např. o rozmarýn lékařský (Salvia rosmarinus), kafrovník lékařský (Cinnamomum camphora), vavřín vznešený (Laurus nobilis) či galgán (Alpinia zerumbet). Eukalyptové listy a silice se v Austrálii tradičně používají k léčbě nachlazení a dalších infekcí, horečky, kožních problémů, bolestí kloubů a zažívacích potíží (11).

Antimikrobiální a antivirový účinek

1,8-cineol působí proti patogenním bakteriím, a to grampozitivním i gramnegativním (např. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae), virům (HSV-1, HSV-2, Influenza A virus) a houbám (Candida albicans, rostlinné patogeny Fusarium oxysporum, Fusarium sporotrichioides a Aspergillus tubingensis). Mechanismem antibakteriálního působení je ovlivnění růstu a motility bakterií, inhibice tvorby biofilmů, působí také synergicky s antibiotiky, jako je amoxicilin, gentamicin či penicilin G. Inhibuje rovněž růst různých druhů hub, ovlivňuje tvorbu jejich buněčné stěny, mitochondriální aktivitu a adhezivitu buněk. U chřipkového viru působí synergicky s oseltamivirem a zvyšuje aktivitu IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) (2).

Významné je především synergické působení s antibiotiky, kdy je 1,8-cineol schopen překonat bakteriální rezistenci. U methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) např. poškozuje integritu membrán a zvyšuje jejich permeabilitu, průnik proteinů a nukleových kyselin z buňky a tvorbu ROS a snižuje u nich aktivitu antioxidačních enzymů, čímž je poškozuje (12). U bakterie Klebsiella pneumoniae produkující karbapenemázu (KPC-KP) zvyšuje 1,8-cineol permeabilitu membrán a průnik proteinů a nukleových kyselin z buňky a zvyšuje oxidační stres. Elektronová mikroskopie potvrdila poškození buněčné stěny (13). 1,8-cineol snižuje rezistenci vůči antibiotikům také u bakterií produkujících β-laktamázu (14).

Také výsledky testování eukalyptové silice proti různým kmenům rezistentních bakterií přinesly pozitivní výsledky (9).

Bronchodilatační, mukolytický, sekretomotorický a expektorační účinek

In vitro působí 1,8-cineol na izolovaných morčecích a potkaních bronších myorelaxačně. Myorelaxačně působí také na tkáň morčecího žaludku. Předpokládá se, že 1,8-cineol působí jako reverzibilní kompetitivní antagonista na histaminových receptorech (2).

U plic vystavených tabákovému kouři 1,8-cineol snižoval expresi proteinu MUC5AC (BALF, Bronchoalveolar Lavage Fluid). 1,8-cineol také snižuje expresi genů MUC2 a MUC19 a aktivitu NF-κB. Na ex vivo kultuře lidských nosních buněk inkubovaných s lipopolysacharidy (LPS) 1,8-cineol signifikantně snižoval množství pohárkových buněk a sekreci hlenu, což podporuje myšlenku, že cineol snižuje bronchiální hypersekreci díky inhibici cytokinů. Podobné výsledky byly získány v experimentu na morčatech vystavených ovalbuminu, kde inhalovaný 1,8-cineol snižoval konstrikci průdušek, redukoval hladinu IL-1β, TNF-α a inhiboval agregaci eosinofilů a neutrofilů v BALF. 1,8-cineol také podporuje vykašlávání (2).

Antioxidační, protizánětlivý a imunomodulační účinek

1,8-cineol působí jako scavenger volných kyslíkových radikálů a chrání buňky před poškozením oxidačním stresem. Zvyšuje i aktivitu antioxidačních enzymů, jako je superoxid dismutáza, glutathion peroxidáza a kataláza. U RAW264.7 buněk (myší buněčná linie makrofágů) redukoval 1,8-cineol hladinu ROS. 1,8-cineol také snižuje hladinu malondialdehydu a inducibilní NO syntázy (iNOS) a snižuje peroxidaci lipidů (2).

Na protizánětlivém účinku 1,8-cineolu se podílí více mechanismů. 1,8-cineol snižuje hladinu prozánětlivých cytokinů, jako je IL-6, IL-1β, TNF-α či IL-17 A. Snižuje rovněž expresi cyklooxygenázy 2 (COX-2) a inducibilní NO syntázy (iNOS) na úrovni mRNA i proteinů a zvyšuje hladinu protizánětlivého cytokinu IL-10 (2).

U astmatiků 1,8-cineol snižuje uvolňování prostaglandinu E2 a leukotrienu B4 z buněk (3). 1,8-cineol rovněž snižuje roztočem Dermatophagoides pteronyssinus vyvolanou produkci cytokinů a expresi intracelulárního TLR-4 v lidských buňkách bronchiálního epitelu. U myšího modelu 1,8-cineol snižoval hyperreaktivitu dýchacích cest a počet eosinofilů v BALF a snižoval produkci prozánětlivých cytokinů IL-4, IL-13 a IL-17 A. 1,8-cineol tak představuje slibnou látku s protialergickým účinkem (2).

1,8-cineol ovlivňuje i aktivitu imunitních buněk, jako jsou makrofágy M2 a neutrofily, a inhibuje IgE aktivovanou aktivaci bazofilů. Ve studii na myších 1,8-cineol potlačoval degranulaci žírných buněk (2).

Další léčivé účinky

Kromě výše uvedených účinků 1,8-cineolu byl zaznamenán také účinek analgetický, anestetický, protinádorový, sedativní, anxiolytický, antidepresivní, neuroprotektivní, hypotenzivní, hypolipidemický, antidiabetický, spasmolytický a gastroprotektivní. Tyto účinky však zatím nebyly ověřeny v klinických studiích. Další výzkum probíhá (2, 6).

Klinické studie

Účinky na respirační systém byly hodnoceny i v několika klinických studiích.

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii na 152 pacientech (18–70 let) trpících rinosinusitidou dostávala jedna polovina pacientů placebo, druhá polovina 1,8-cineol 200 mg 3× denně po dobu 7 dní; k léčbě nazální obstrukce pacienti používali sprej s xylometazolinem. Celkové skóre příznaků bylo hodnoceno před započetím léčby a poté po 4 a 7 dnech. Na začátku studie bylo průměrné skóre příznaků 15,6 u obou skupin. Po 4 dnech léčby bylo skóre u skupiny užívající cineol 6,9 ± 2,9, u placebo skupiny 12,2 ± 2,5. Po 7 dnech bylo skóre 3,0 ± 2,8, resp. 9,2 ± 3,0. Rozdíl mezi skupinami byl signifikantní (p < 0,0001). U 5 pacientů léčených cineolem se vyskytly nežádoucí účinky, které však s léčbou pravděpodobně nesouvisely (bolest hlavy, bolest uší, epistaxe) (15).

V další dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byl sledován účinek 1,8-cineolu u dospělých pacientů (18–70 let) trpících akutní bronchitidou. Pacienti dostávali dávku 3× denně 200 mg 1,8-cineolu, resp. placebo po dobu 10 dní. Po 4 dnech léčby vykazovala skupina pacientů užívající 1,8-cineol oproti placebo skupině signifikantní zlepšení symptomů (Bronchitis-Sum-Score) (p = 0,0383). U frekvence kašle byla hladina významnosti p = 0,0001. Z nežádoucích účinků byla zaznamenána bolest žaludku; další nežádoucí reakce pravděpodobně s léčbou nesouvisely (pálení očí, bolest hlavy) (16).

V otevřené randomizované studii na 132 pacientech s akutní bronchitidou nebo tracheobronchitidou dostávali pacienti ingavirin 90 mg/den po dobu 4–9 dní; cineolová skupina (66 pacientů) dostávala navíc 3× denně 200 mg 1,8-cineolu (Soledum). Hodnocena byla frekvence kašle (Cough Frequency Assessment Scale) a celkové skóre Bronchitis Severity Scale (BSS). Po ukončení léčby byla absence kašle zaznamenána u 14 pacientů z cineolové skupiny (21,5 %) a u 4 pacientů z kontrolní skupiny (6,2 %); rozdíl byl signifikantní (p = 0,0203). Signifikantní rozdíl byl i u dalších parametrů, jako je dyspnea, bolest na hrudi, produkce sputa a celkové skóre BSS. Objevily se pouze mírné vedlejší účinky, jako je nevolnost (17).

V otevřené nerandomizované explorační studii byl hodnocen účinek 1,8-cineolu (Soledum, 200 mg 3× denně) u 329 dospělých pacientů (18–70 let) trpících běžným nachlazením. Hodnocení účinnosti bylo prováděno pomocí dotazníku Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-11), průměrná délka léčby byla 9,6 (± 3,4) dne. Při časném nasazení léčby (do 12 hod. od prvních příznaků) došlo k redukci symptomů o 38 %, zkrácení délky onemocnění a k rychlejšímu návratu původní kvality života. Snášenlivost byla velmi dobrá, nežádoucí účinky se projevily pouze u 4,3 % pacientů (18).

Na základě výše uvedených studií se 1,8-cineol jeví jako účinná a bezpečná léčba akutních respiračních onemocnění, jako je rinosinusitida či bronchitida.

V dvojitě slepé, placebem kontrolované studii na 32 pacientech (32–75 let) trpících těžkým astmatem byl hodnocen protizánětlivý účinek 1,8-cineolu. Všichni pacienti užívali kortikosteroidy p. o. (prednisolon 5–24 mg) a další léčiva (inhalační kortikosteroidy ve vysoké dávce, inhalační β-agonisté, theofylin). Pacienti dostávali ke stávající medikaci 1,8-cineol v dávce 3× denně 200 mg nebo placebo. Vyšetření probíhalo na počátku studie a poté ve 3., 6., 9. a 12. týdnu léčby. U pacientů byla každé 3 týdny redukována dávka prednisolonu o 2,5 mg. Po redukci dávky došlo u placeno skupiny k výraznějšímu zhoršení symptomů astmatu oproti cineolové skupině, rozdíl byl signifikantní (p = 0,0063). Léčba byla dobře snášená, z nežádoucích účinků se vyskytlo pálení žáhy a gastritida (19). Ve starší studii týchž autorů se potvrdilo protiznánětlivé působení 1,8-cineolu, a to ex vivo u monocytů, u kterých došlo k inhibici syntézy zánětlivých mediátorů, metabolitů kys. arachidonové (LTB4 a PGE2) (20).

V další dvojitě slepé, placebem kontrolované studii na 240 pacientech (18–65 let) s astmatem byl také podáván 1,8-cineol v kombinaci se standardní léčbou (inhalační kortikosteroidy, inhalační β-agonisté, inhalační anticholinergika, theofylin). Pacienti dostávali 3× denně 200 mg 1,8-cineolu nebo placebo. Vyšetření plicních funkcí proběhlo v 3. a 6. měsíci po zahájení léčby. Po 6 měcících podávání 1,8-cineolu došlo ke zvýšení FEV1 (Forced Expiratory Volume in one second, usilovný expirační objem za jednu sekundu) o 0,3 l, u placebo skupiny o 0,2 l (p = 0,0398). Došlo i ke zlepšení dalších symptomů, jako je noční astma a kvalita života. Při statistické analýze zahrnující všechna data byl rozdíl mezi skupinami statisticky významný (p = 0,0027). Z nežádoucích účinků se objevil průjem, pálení žáhy a kopřivka. Výsledky naznačují, že cineol by mohl sloužit jako vhodný doplněk při léčbě astmatu (21).

Jedna dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinek 1,8-cineolu také u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Pacientů bylo 242 (40–80 let) a dostávali 3× denně 200 mg 1,8-cineolu nebo placebo po dobu 6 měsíců, a to jako doplněk ke stávající medikaci (inhalační β-agonisté, inhalační anticholinergika, inhalační kortikosteroidy, theofylin). Během 6 měsíců se exacerbace onemocnění objevila u 31 pacientů užívajících cineol (28,2 %) a u 50 pacientů užívajících placebo (45,5 %). Rozdíl mezi skupinami byl signifikantní, a to v počtu (p = 0,0016) a tíži exacerbací (p = 0,0025). Během excerbace bylo podávání kortikosteroidů nutné u 17 pacientů z cineolové skupiny a u 25 pacientů z placebo skupiny, rozdíl však nebyl statisticky významný. Z nežádoucích účinků se objevilo pálení žáhy, nauzea a průjem (22).

Toxicita, nežádoucí účinky, interakce

1,8-cineol patří mezi slabě toxické látky. LD50 1,8-cineolu je u potkanů 2 480 mg/kg p. o. a u myší 3 849 mg/kg p. o. (5, 23). V jiných studiích byla LD50 u potkanů 1 560 mg/kg p. o. a u myší 1 750 mg/kg p. o. Při podávání vysokých dávek dochází k poškození jater a ledvin, cyanóze, sedaci, průjmu, křečím, stuporu, poruchám životních funkcí až smrti. V testech subakutní toxicity byl 1,8-cineol podáván potkanům po dobu 50 dní (až 1 000 mg/kg), nedošlo k žádným závažným nežádoucím reakcím; zaznamenány však byly drobné histopatologické změny na orgánech. V testech reprodukční toxicity došlo po podávání 1,8-cineolu ke snížení hmotnosti březích samic i počtu a hmotnosti plodů. Je třeba další výzkum (24). Nejsou k dispozici žádné odborné studie týkající se bezpečnosti podávání 1,8-cineolu během těhotenství a laktace u lidí. U těhotných a kojících žen lze přípravky s obsahem cineolu užít teprve na základě pečlivého zvážení poměru očekávaného přínosu a možných rizik (25).

U člověka byly pozorovány příležitostné intoxikace eukalyptovou silicí. Jako nejnižší letální dávka se uvádí 4–5 ml, u 10letého dítěte způsobilo smrt požití 1,9 g silice (26).

1,8-cineol ovlivňuje aktivitu některých isoenzymů CYP450, nelze tedy vyloučit interakce s léčivy metabolizovanými těmito enzymy. U zdravých dobrovolníků např. zvyšoval clearance aminopyrinu (9).

V USA má 1,8-cineol status GRAS (generally recognized as safe). Pro využití v potravinářství je povolen i v Evropské unii, a to v maximální koncentraci v jídle 5 mg/kg, s výjimkou cukrovinek (15 mg/kg) a alkoholických nápojů (50 mg/kg) (26).

Přípravky

V České republice je na trhu volně prodejný léčivý přípravek Soledum, který obsahuje 200 mg 1,8-cineolu v jedné želatinové tobolce a je určen k léčbě příznaků akutní bronchitidy i sinusitidy a také běžného nachlazení u dospělých a dospívajících starších 12 let. Užívá se 3× denně 1 tobolka. Děti od 6 let mohou užívat přípravek Soledum 100 mg (3× denně 1 tobolka). K dispozici je i doplněk stravy s obsahem 1,8-cineolu. 1,8-cineol je také součástí vícesložkového přípravku Rowachol, který je určen k léčbě onemocnění jater, žlučníku a žlučových cest, a Rowatinex, určeného k léčbě onemocnění ledvin a močových cest.

1,8-cineol je rovněž jednou ze složek nosních sprejů Sinex Vicks Aloe a Eukalyptus, Muconasal Plus, Otrivin Menthol a Afrin.

Závěr

1,8-cineol je přírodní terpenická látka získávaná z eukalyptové silice. Vykazuje řadu příznivých účinků na zdraví, uplatnění našel zejména v terapii akutních respiračních onemocnění. 1,8-cineol působí mukolyticky, bronchodilatačně, protizánětlivě, antimikrobiálně a imunomodulačně. Významné je rovněž jeho synergické působení s antibiotiky, kde je u rezistentních kmenů dokonce schopen překonat bakteriální rezistenci. Pozitivní působení potvrdily klinické studie také u pacientů trpících astmatem či CHOPN.