Farmakologický profil erdosteinu – známá molekula – nové efekty

Souhrn

Erdostein patří ke známým thiolovým mukoaktivním léčivům, jehož efektu se využívá u respiračních infekcí. V poslední době z odborných zjištění vyplývá, že efekt erdosteinu je komplexnější a může významným způsobem přispět ke zvládnutí respiračního infektu. Do popředí vystupují jeho antioxidační a protizánětlivé vlastnosti, resp. s nimi související antivirové vlastnosti, a také schopnost snižovat bakteriální přilnavost a zvyšovat účinky některých antibiotik. Erdostein představuje komplexní terapeutickou možnost jak na poli samoléčení respiračních infekcí, tak i u dalších respiračních onemocnění.

Klíčová slova:

erdostein, mukomodulancia, respirační onemocnění

Úvod

Mukoaktivní látky jsou běžně využívány u onemocnění horních i dolních dýchacích cest zahrnujících akutní respirační infekce, ale i chronickou bronchitidu a chronickou obstrukčních plicní nemoc. Jedná se tedy o onemocnění, která jsou společně manifestována zvýšenou sekrecí hlenu (1).

Nosem a ústy se do dýchacích cest a plic každého člověka kromě molekul plynů neustále dostávají také četné prachové částice, alergeny, viry, plísně, bakterie a mnohé další škodliviny, které je třeba průběžně odstraňovat. Navázání těchto škodlivin a jejich postupný pohyb (orálním směrem) po povrchu řídkého hlenu kryjícího respirační epitel je důležitou součástí mukociliární clearance (MC). MC závisí mimo jiné na fyzikálních vlastnostech hlenové dvojvrstvy, interakcích mezi hlenem, ciliemi a v neposlední řadě také na pohybu dýchacích cest. Tvorba a odstraňování hlenu je zcela klíčovou součástí tohoto obranného mechanismu respiračního traktu, jehož dalšími složkami jsou koordinovaná ciliární činnost, efektivní kašel, nespecifická a specifická imunitní funkce sliznice. Mnoho respiračních onemocnění však bývá provázeno patologickou retencí hlenu, obvykle způsobenou různě vyjádřenou kombinací neadekvátní hypersekrece a defektu MC. Hlenový sekret zadržený v dýchacích cestách následně může způsobovat různě významnou bronchiální obstrukci. Navíc představuje vhodné medium pro vznik a rozvoj infekce, která sekundárně zánětlivě poškozuje respirační epitel a dále zhoršuje MC (2).

Mukoaktivní látky obecně zlepšují viskoelastické vlastnosti hlenu, upravují jeho sekreci, snižují viskozitu sputa a zvyšují mukociliární transport. Většina mukoaktivních léčiv je schopna ovlivnit kvalitu hlenu, jen některá mají i další zajímavé farmakologické účinky zahrnující antioxidační efekt a ovlivnění bakteriální adhezivity. Metaanalýza z roku 2018 sledovala dostupné studie potvrzující farmakodynamický efekt jednotlivých zástupců mukoaktivních látek (3).

 Z analýzy dostupných studií vychází následující tabulka 1.

Jako zajímavá mukoaktivní látka se jeví erdostein.

Erdostein má širokou škálu zajímavých farmakologických vlastností, významných pro léčbu onemocnění dýchacích cest.

Erdostein

Molekula byla objevena a vyvinuta v Itálii společností Edmond Pharma, dnes je předepisována pro chronické a akutní respirační poruchy ve více než 40 zemích světa. 

Erdostein je chemicky [[2-oxo-2-[(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)amino]ethyl]thio]-octová kyselina.

Strukturní vzorec: C₈H₁₁NO₄S₂

Molekulová hmotnost: 249,3

Erdostein je bílý mikrokrystalický prášek bez zápachu. Jeho molekula je charakteristická přítomností dvou atomů síry. Jeden atom síry je v alifatickém postranním řetězci a druhý atom je v heterocyklickém thiolaktonovém kruhu.

Erdostein je syntetický derivát aminokyseliny methioninu. Je rychle absorbován a metabolizován v játrech na 3 aktivní metabolity, z nichž nejvíc zastoupený a nejúčinnější je N-thiodiglycolyl-homocystein (Metabolit 1 – Met-1) s volnou sulfhydrylovou (-SH) skupinou. Jedná se tedy o orální proléčivo.

Erdostein se váže na plazmatické bílkoviny z 64,5 %. Vylučován je močí a stolicí, kde se nachází pouze anorganické sulfáty. Eliminační poločas erdosteinu i jeho metabolitů je více než 5 hodin. Opakované podání či příjem potravy neovlivňují farmakokinetický profil přípravku. (4, 5). Erdostein je obecně velmi dobře snášen, nežádoucí účinky jsou minimální, ojediněle byly popsány GIT intolerance. Pro nedostatek informací se nedoporučuje jeho podávání v graviditě a laktaci. Lékové interakce nebyly popsány (4).

Mukomodulační účinek

Metabolity erdosteinu mají ve své struktuře obsaženy dvě vázané sulfhydrylové skupiny, které jsou při jaterní biotransformaci uvolněny a napadají disulfidické můstky vázající vzájemně glykoproteinová vlákna bronchiálního sekretu, a tím způsobují snížení elasticity a viskozity hlenu. Dochází tak k zefektivnění mukociliárního transportu, zvýšená fluidita hlenu usnadňuje jeho expektoraci z horních a dolních cest dýchacích (5, 6).

Antibakteriální aktivita

Thiolové sloučeniny mají schopnost snižovat adhezi bakterií k respiračnímu epitelu a tvorbu bakteriálního biofilmu (7).

Schopnost thiolových sloučenin snižovat přilnavost bakterií k epitelu byla popsána zejména u orofaryngeálního epitelu. Navíc tyto sloučeniny napomáhají zvýšit odlučování bakterií, a to bez ovlivnění jejich virulence. Tyto účinky se samozřejmě liší podle hostitelů a kmenů (8).

Antibakteriální účinek erdosteinu vychází ze schopnosti omezovat bakteriální kolonizaci, a tím snižovat riziko superinfekce. Mikrobiální kolonizaci dýchacích cest umožňují fimbrie – bílkovinná vlákna nacházející se na povrchu bakteriálních buněk. Fimbrie zajišťují adhezi bakterií ke sliznicím dýchacího traktu. Erdostein v in vitro studii prokázal pozitivní účinek na narušení struktury fimbrií s následnou sníženou adhezí bakterií k epitelu (9).

Další studie in vitro zdůraznily antibakteriální aktivitu Met-1, aktivního metabolitu erdosteinu, který je schopen snížit přilnavost bakterií k buňkám lidské sliznice dýchacích cest. Předpokládaná antibakteriální aktivita je založena na schopnosti molekul Met I nesoucích redukující SH skupiny otevírat disulfidové vazby přítomné v bílkovinných podjednotkách fimbrií, což vyvolává stereochemické konformační změny, které interferují s vazebnými fimbriemi k receptorům na slizničních buňkách. Tento mechanismus předpokládá také studie in vitro (10), která sledovala vliv kombinace Met-1 a ciprofloxacinu a popsala zesílený antiadhezivní účinek antibiotika. V této práci zvýšila vhodná koncentrační kombinace Met-1 a ciprofloxacinu inhibici přilnavosti Staphylococcus aureus a Escherichia coli k buňkám lidské sliznice ve srovnání se samotným ciprofloxacinem. Obdobný účinek byl pozorován v jiné studii (11), která studovala kombinace Met-1 s klarithromycinem. Současné podávání Met-1 a klarithromycinu zesílilo inhibici přilnavosti Staphylococcus aureus k buňkám lidské sliznice ve srovnání se samotným antibiotikem, a tak dále tato kombinace prodloužila inhibici bakteriální adheze na lidské slizniční buňky.

Duální antibakteriální účinek erdosteinu je tedy dán inhibicí bakteriální adheze a schopností zvýšit koncentrace antibiotik ve sputu a urychlit jejich nástup účinku. Tato zjištění naznačují, že erdostein, pokud je podáván v kombinaci s antibiotiky, kromě svého mukomodulačního účinku na hlen může také potencovat antiadhezivní účinek antibiotik, a tak zlepšit klinický vývoj těchto infekcí.

Ovlivnění bakteriálního biofilmu

Jednou z příčin problematické léčby onemocnění způsobených rezistentními bakteriálními kmeny je výrazná schopnost těchto původců infekcí tvořit biofilm. Biofilm je biologický útvar představující společenství většího množství mikrobiálních buněk, které jsou pevně přichyceny k povrchu nebo k sobě navzájem a obaleny mimobuněčnou matricí vytvořenou produkty těchto mikroorganismů. Biofilm slouží k ochraně mikrobů před nepříznivými vlivy vnějšího prostředí. Předpokládá se, že přibližně 80 % mikrobiálních infekcí je způsobeno mikrobiálními biofilmy. Terapie infekcí způsobených bakteriálními biofilmy je náročná, protože bakterie uspořádané do agregátů v matrici produkujících extracelulární polymerní látky (EPS) jsou několikanásobně odolnější vůči účinku antibiotik. Biofilmy jsou odolné vůči antibiotikům, proto je samostatná antibiotická léčba v tomto případě účinná jen omezeně. Je třeba hledat prostředky, které do něj dokážou proniknout. Jako jednou z terapeutických možností byl popsán účinek mukolytických látek, které ve zralých biofilmech narušují ochrannou matrici EPS a zvyšují penetraci podaných antibiotik (12).

Ve studii in vitro z roku 2022 byl hodnocen efekt erdosteinu v kombinaci s různými antibiotiky proti klinicky významným bakteriálním biofilmům, který tvořil Staphylococcus aureus citlivý na meticilin a rezistentní na meticilin (MSSA a MRSA). V experimentu byl použit aktivní metabolit erdosteinu (Met-1). Se zvyšující se koncentrací erdosteinu došlo na koncentraci závislému snížení hmoty a životaschopnosti biofilmu při podání antibiotik vankomycinu a linezolidu u biofilmu MRSA, stejně tak při podání amoxicilinu/klavulanátu a levofloxacinu u biofilmů MSSA. Samotná antibiotika měla sníženou účinnost proti 24hodinovým biofilmům, zatímco účinek kombinace erdostein-antibiotikum byl významně vyšší proti 24hodinovým biofilmům (MRSA a MSSA) (13).

Při podání erdosteinu s některými antibiotiky se pak mluví o synergickém efektu, neboť bylo pozorováno, že jejich společné podání zvyšuje účinnost antibiotické terapie. Pro vysvětlení synergického efektu s antibiotiky lze zvážit určitě několik farmakodynamických účinků erdosteinu. Jednak je to schopnost narušit disulfidové vazby nacházející se v matrici EPS, jednak je to ale i jeho schopnost antioxidačního působení, tím, že zabraňuje např. tvorbě reaktivních forem kyslíku (ROS), zvyšuje aktivitu endogenních antioxidačních enzymů ve tkáních a snižuje tkáňové hladiny oxidu dusnatého a xanthinoxidázy, které katalyzují produkci volných kyslíkových radikálů (14).

Antioxidační efekt

Při zánětlivé reakci organismu dochází k produkci reaktivních forem kyslíku, oxidativní stres je spojován s přímým poškozením plicních struktur. Glutathion (GSH) chrání imunitní buňky hostitele prostřednictvím svého antioxidačního mechanismu a je zodpovědný za jejich optimální fungování. GSH je považován některými odbornými sděleními za nejdůležitějšíího nosiče antioxidační aktivity. Mezi jeho hlavní schopnosti patří neutralizace volných radikálů, detoxikace těžkých kovů, je důležitý pro správnou funkci imunitního systému, vykazuje protizánětlivou aktivitu atd. V odborných sděleních bylo popsáno, že jeho snížená hladina zvyšuje buněčnou zranitelnost vůči oxidativnímu stresu.

V souvislosti s proběhlou celosvětovou pandemií covidu-19 se nabízí myšlenka, zdali je možné pomocné využití mukoaktivních látek i u tohoto onemocnění. Navržené hypotézy pracují s hladinou glutathionu a její možnou stabilizací pomocí mukoaktivních látek. GSH chrání imunitní buňky hostitele prostřednictvím svého antioxidačního mechanismu a je zodpovědný za jejich optimální fungování. Klinické studie ukazují, že vyšší hladiny glutathionu mohou ochraňovat daného jedince a snižovat tak jeho náchylnost na virové infekce. Glutathion inhibuje replikaci různých virů a zdá se, že antivirová vlastnost GSH brání zvýšené virové zátěži a následnému masivnímu uvolňování zánětlivých buněk do plic – „cytokinová bouře“.

Byla navržena hypotéza, která předpokládá, že endogenní nedostatek glutathionu je rozhodujícím faktorem zvyšujícím oxidativní poškození plic vyvolané SARS-CoV-2 a ve výsledku vede k závažným projevům, jako je syndrom akutní respirační tísně, multiorgánové selhání a smrt (15, 16, 17, 18).

Podle in vitro studie z roku 2023 se výzkumníci zabývali potenciálem erdosteinu a jeho aktivního metabolitu Met-1 v léčbě tohoto onemocnění. Účelem studie bylo vyhodnotit účinky erdosteinu a Met-1 na dráhy vrozené imunity zprostředkované interferony typu 1 a inflamasomem v buňkách A549 infikovaných SARS-CoV-2. Autoři výzkumu dále analyzovali glutathionovou dráhu ve snaze popsat dopady na oxidační stres. Erdostein a jeho aktivní metabolit Met-1 aktivovaly antivirovou imunitní odpověď stimulací drah interferonů typu 1 a inflamasomu. Obě dotčené molekuly vykazovaly antioxidační účinek, který může zpozdit nebo zmírnit poškození buněk, a to zejména prostřednictvím jejich schopnosti vychytávat volné radikály. Tato zjištění naznačují, že erdostein a Met-1 by mohly mít efekt v léčbě virových infekcí (19).

Na jednu z možných otázek, zdali je možné využití mukoaktivních látek u onemocnění covid-19, odpovídá publikovaná otevřená klinická studie z roku 2020, která sledovala vliv erdosteinu na dušnost a kvalitu života u pacientů se závažným průběhem tohoto onemocnění. Pacienti s pneumonií a těžkým respiračním selháním po propuštění z nemocnice do domácí péče s přetrvávající respirační symptomatikou dostávali dvakrát denně 300 mg erdosteinu. Byla sledována dušnost a kašel a jejich vliv na kvalitu života. Po 15 dnech bylo u pacientů konstatováno výrazné zlepšení kvality života související se sníženou dušností a kašlem jak v klidu, tak i během denních činností (20). Další dostupná otevřená klinická studie publikovaná v roce 2022 sledovala také pacienty po těžkém průběhu onemocnění covid-19 s přetrvávajícími příznaky zahrnující, dušnost, kašel a únavu, které se negativně projevovaly na kvalitě života pacientů. Tito pacienti po propuštění z nemocnice užívali erdostein v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu 30 dnů. Kontrolní skupina neužívala žádnou speciální léčbu (pacienti používali pouze svoji chronickou medikaci). Po skončení sledování bylo konstatováno, že skupina léčená erdosteinem dosáhla významných klinických změn a vykazovala nižší míru dušnosti a lepší parametry kvality života (21). Vzhledem ke známým skutečnostem, že respirační symptomy, hlavně pocit horšího dechu, kašel, únava, včetně bolesti na hrudníku, se u nemocných vyskytují i několik měsíců po prodělané infekci covid-19, může erdostein významně přispět ke stabilizaci a ovlivnění tohoto onemocnění (20, 21).

Erdostein snižuje tvorbu kyslíkových radikálů, zvyšuje koncentraci glutathionu, má protektivní vliv na dýchací cesty, předchází poškození respiračního traktu smogem a kouřem. Erdostein vykazuje i lokální antiflogistický efekt snížením tvorby některých prozánětlivých cytokinů a eikosanoidů, zvyšuje koncentraci IgA, tlumí chemotaxi a aktivaci polymorfonukleárů (22).

Klinické souvislosti erdosteinu u akutních a chronických respiračních infekcí

Nadužívání či nesprávné používání antibiotik u akutních respiračních onemocnění je všeobecně stále realitou, přestože racionální antibiotická politika je už dlouho zájmem nejen národním, ale i celoevropským. Odborná literatura uvádí, že až 60 % infekcí dýchacích cest u dětí i dospělých je neadekvátně léčeno ATB. Na základě těchto skutečností byla provedena neintervenční multicentrická studie „ERICA“, která sledovala dětské pacienty s recidivujícími respiračními infekcemi opakovaně léčenými ATB a hodnotila možný přínos erdosteinu na trvání a tíži příznaků a rozvoje komplikací. Do studie bylo zařazeno více než 340 dětských pacientů, kteří v sezóně 2013/2014 opakovaně užívali ATB pro akutní respirační infekci. V následující sezóně byl u pacientů při prvních příznacích respirační infekce (dle klinického stavu) nasazen přednostně erdostein. Výsledek studie konstatoval, že včasnou léčbou erdosteinem můžeme ovlivnit rozvoj infekce dýchacích cest, snížit tíži příznaků a rozvoj komplikací. U takto léčených dětí byla redukována spotřeba empiricky nasazovaných ATB o více něž 95 % (23).

V roce 2017 byla dokončena studie RESTORE, která hodnotila vliv přidání erdosteinu k udržovací léčbě CHOPN na výskyt a délku trvání exacerbací. Jednalo se o prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii, které se účastnilo 445 pacientů ve věku 40–80 let s CHOPN ve stadiu II/III. Ve studii RESTORE byl potvrzen preventivní účinek erdosteinu na redukci rizika vzniku akutních exacerbací bez ohledu na to, zda byly, nebo nebyly pacientům současně podávány inhalační kortikoidy (22).

V rámci post hoc analýzy studie RESTORE z roku 2022, bylo konstatováno, že přidání erdosteinu k obvyklé udržovací léčbě CHOPN vede u nemocných se střední bronchiální obstrukcí dle GOLD2 ke snížení výskytu exacerbací, zkrácení systémové kortikoterapie a nižší potřebě antibiotik. Současně tito pacienti uváděli při léčbě erdosteinem zlepšení kvality života související se zdravím a subjektivní zmírnění CHOPN (24).

Dostupnost erdosteinu

Erdostein představuje komplexní terapeutickou možnost jak na poli samoléčení respiračních infekcí, tak i u dalších respiračních onemocnění. Pro samoléčení je dostupný ve formě granulí pro přípravu suspenze, je určen pro děti od 12 let, mladistvé a dospělé k léčbě akutních i chronických onemocnění horních a dolních dýchacích cest. Na lékařský předpis jsou k dispozici lékové formy erdosteinu zahrnující prášek pro přípravu suspenze určený pro děti od 15 kg a tvrdé tobolky pro dospělé (4) (Tab. 2).

Závěr

Erdostein má širokou škálu zajímavých farmakologických vlastností, významných pro léčbu onemocnění horních i dolních dýchacích cest. Erdostein představuje komplexní terapeutickou možnost jak na poli samoléčení respiračních infekcí, tak i u dalších respiračních onemocnění.