Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě

Souhrn

Fenobarbital byl syntetizován německým organickým chemikem Emilem Fischerem v roce 1911. V ČR je registrován a obchodován v tabletové a injekční formě jako antiepileptikum. Přestože je fenobarbital jako hypnosedativum desítky let překonán, jako surovina pro přípravu individuálně připravovaných léčivých přípravků je stále dostupný a používán v různých obsoletních směsích. Je pravděpodobné, že si předepisující lékaři neuvědomují rizika spojená s jejich užíváním. Článek předkládá stručný farmakologický profil léčiva, uvádí v praxi nejčastěji používané magistraliter receptury, spotřeby suroviny v přípravách a rizika spojená s používáním fenobarbitalu.

Klíčová slova:

fenobarbital, individuálně připravovaný léčivý přípravek, obsoletní směsi, lékové interakce, bezpečnost.

Úvod

Fenobarbital (PB) byl syntetizován německým organickým chemikem Emilem Fischerem v roce 1911 jako hypnotikum. Jeho antikonvulzivní vlastnosti byly objeveny v roce 1912 (náhodně) Alfredem Hauptmannem (1). Éra barbiturátů v léčbě insomnie trvala až do sedmdesátých let 20. století, kdy byly nahrazeny bezpečnějšími benzodiazepiny a chinazolinony. Barbituráty se nicméně dále používaly jako monokomponentní či kombinované hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) i jako suroviny k individuální přípravě léčivých přípravků (IPLP, „magistraliter“). Nejrůznější receptury s obsahem barbiturátů lze nalézt např. ve 4. vydání oblíbené a rozšířené publikace Praescriptiones magistrales z roku 1976 (2). I dnes ji nalezneme v knihovnách mnoha lékáren. V Remedia Compendium, 2. vyd. z roku 1997 (3) je uvedeno šest kombinovaných HVLP s obsahem PB, resp. barbiturátů (Tab. 1), ve 4. vydání z roku 2009 už nalézáme jen Alnagon (4). Jeho registrace byla zrušena v červnu 2011. Důvodem zrušení těchto kombinovaných přípravků byl nepříznivý bezpečnostní profil, vysoké riziko abúzu a dostupnost modernějších, účinnějších a bezpečnějších léčiv. V současnosti je PB dostupný a schválen jako antiepileptikum (HVLP: Phenaemal 100 mg tbl., Phenaemaletten 15 mg tbl., Luminal 200 mg inj.). Vzhledem k profilu NÚ nepatří perorální PB k léčivům volby a používá se zpravidla jen v kombinacích s jinými antiepileptiky u farmakorezistentních pacientů. Mimo schválené indikace je využíván v chronické léčbě u Crigler-Najjarova syndromu druhého typu (porucha metabolismu bilirubinu). V i. v. formě má své využití v léčbě konvulzivního status epilepticus u dětí (5) nebo off-label např. u refrakterního deliria tremens (6). Je také lékem volby u novorozeneckých záchvatů. Jako surovina pro přípravu IPLP je PB stále dostupný a používán.

Farmakologické vlastnosti

PB je dlouhodobě působící barbiturát s antiepileptickými a hypnosedativními účinky. Váže se na specifické místo receptorového komplexu GABA_A (tzv. barbiturátové místo), které je lokalizované mimo benzodiazepinové místo. Tím mohou barbituráty aktivovat GABA_A‑receptorový komplex i při absenci kyseliny γ‑aminomáselné, zatímco benzodiazepiny přítomnost této kyseliny nezbytně potřebují. Barbituráty snižují excitabilitu postsynaptických membrán tak, že prodlužují dobu otevření chloridových kanálů. Tím se liší od benzodiazepinů, které se rovněž vážou na GABA_A‑receptorový komplex, ale jen zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu. PB má i další mechanismy účinku – ovlivňuje sodíkové a vápníkové kanály a snižuje uvolňování glutamátu. Těmito mechanismy se vysvětluje zvýšení záchvatovitého prahu a snížení šíření záchvatovité aktivity z místa vzniku. Hypnosedativní efekt je pravděpodobně výsledkem snížení aktivity ascendentního retikulárního aktivačního systému mozkového kmene prostřednictvím zesílení GABA‑ergní inhibice vazbou PB na GABA_A‑receptorový komplex (7). Struktura PB je znázorněna na obrázku 1. Hypnosedativní a některé další vlastnosti jsou podmíněny přítomostí alkyl- nebo aryl- skupin v pozici 5, bez nich daná struktura (kyselina barbiturová) postrádá centrálně tlumivé vlastnosti. Oxidace radikálů na C5 je také nejdůležitější krok při biotransformaci barbiturátů a ukončuje jejich biologickou aktivitu. Thiobarbituráty vznikají záměnou kyslíku (vázaného na uhlík v pozici 2) za síru a jsou více lipofilní než oxybarbituráty. Příkladem je thiopental, využívaný především v anesteziologii. Obecně strukturní modifikace, které zvyšují lipofilitu molekuly, zkracují trvání účinku, urychlují nástup účinku, zvyšují eliminaci cestou metabolizace a zvyšují hypnotický potenciál molekuly (8).

K denní sedaci se v minulosti používalo dávkování zhruba 30–120 mg PB rozdělených do 2–3 dávek (9), při insomnii uváděl např. doc. Vinař dávkování 100 mg hodinu před ulehnutím (10). Antiepileptické udržovací dávkování se pohybuje v rozmezí 1–3 mg/kg/den a individualizuje se dle klinické odpovědi a terapeutického monitorování hladin léčiva (TDM) (11).

Farmakokinetika PB je lineární. Po perorálním užití je PB rychle absorbován s t_max 2–4 hodiny a biologickou dostupností > 90 %. PB je v organismu široce distribuován a snadno prochází placentou. Je extenzivně metabolizován játry na dva hlavní neaktivní metabolity. PB samotný je aktivním metabolitem jiného antiepileptika, primidonu. Po opakovaném podávání PB dochází k indukci vlastního metabolismu. Biologický poločas léčiva je velmi dlouhý. Vylučován je převážně ledvinami, z toho asi 25 % v nezměněné podobě. Tato hodnota se zvyšuje až na 50 % při alkalizaci moči či osmotické diuréze. PB je částečně dialyzovatelný. Biotransformace je rychlejší u mladších jedinců oproti seniorům či dětem. Jaterní a renální insuficience prodlužují biologický poločas léčiva (8). Jde o léčivo s úzkým terapeutickým rozmezím, kde je v léčbě epilepsie silně doporučováno TDM (12). Další farmakokinetické parametry fenobarbitalu jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky

Barbituráty mají vysokou toxicitu. Mohou způsobit zmatenost, poruchy vědomí, paradoxní stavy excitace, poruchy paměti, deprese, sexuální dysfunkci, mohou tlumit dýchací centrum, potlačit vykašlávací reflex, zvýšit náchylnost k infekcím hrudníku. Podobně jako benzodiazepiny narušují spánkovou architekturu. Mohou se objevit zažívací obtíže nebo hypotenze, vzácně poruchy krvetvorby, poškození jater nebo ledvin, vzácně závažné kožní reakce (7). Mezi dlouhodobé nežádoucí účinky patří vznik tolerance na účinek (ne na toxicitu) a fyzická závislost. Riziko vzniku závislosti existuje již po několika týdnech každodenního používání a roste s dávkou a dobou expozice. Při náhlém vysazení se mohou objevit abstinenční příznaky: halucinace, tremor rukou, anxieta, epileptické paroxysmy, poruchy srdečního rytmu (14). Při předávkování hrozí poškození dechového centra a selhání krevního oběhu. Barbituráty nemají specifického antagonistu a předávkování i PB samotným může být letální (na rozdíl od benzodiazepinů). PB je spojován se sníženými hladinami folátu, riboflavinu, pyridoxinu a kyanokobalaminu a může tak přispívat k hyperhomocysteinemii. Ta je dávána do souvislosti se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, hluboké žilní trombózy, demence a jiných neuropsychiatrických obtíží. PB indukuje metabolismus endogenního vitaminu D na inaktivní metabolity a snižuje absorpci kalcia. Chronické použití je tedy spojeno se zvýšeným rizikem osteoporózy (9). Může také snižovat hladiny tyreoidálních hormonů (15). PB je v guidelines Americké geriatrické společnosti, tzv. Beersových kritériích, označen jako léčivo potenciálně nevhodné ve stáří (16).

Lékové interakce

PB je známý polyvaletní induktor biotransformačních enzymů. Je silným induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1 a dále induktorem CYP1A2, CYP2C9 a CYP2C19 (12). Méně informací máme k dispozici o indukci transportních systémů. PB produkuje velké množství potenciálně závažných lékových interakcí, uvážíme-li, že enzym CYP3A4 je odpovědný za téměř 50 % metabolických reakcí bežně užívaných léčiv. Pokud je mateřská látka účinnou složkou a cestou CYP3A4 vznikají neaktivní metabolity, potom dochází vlivem PB ke snížení efektu léčiva. U citlivých substrátů CYP3A4 může dojít k poklesu hladin i o 90 % a selhání léčby. Zvláště závažné je to u léčiv, kde efekt není snadno a časně měřitelný či pozorovatelný a současně selhání léčby může vážně ohrozit zdraví či život pacienta. Jde např. o početnou skupinu „malých molekul“ v onkologických indikacích či další léčiva. Pokud je mateřská látka proléčivo a/nebo cestou CYP 3A4 vznikají klinicky významné aktivní metabolity, potom zpravidla opět dochází k významným změnám účinku. Závisí to na samotném charakteru léčiva, jak jsou eliminovány tyto aktivní metabolity, jaká je jejich aktivita v porovnání s mateřskou látkou, jaké procento cirkulujícího léčiva v organismu tvoří, zda mají stejný nebo jiný účinek než mateřská látka, zda je léčivo metabolizováno více cestami apod. Příkladem může být opět celá řada onkologických léčiv (17). Enzymová indukce vyžaduje obvykle nejméně několikadenní souvislé podávání, aby se rozvinula. Vzniká podstatně pomaleji než inhibice, která může být klinicky významná po jediné dávce inhibitoru. U PB lze maximum indukce očekávat za ≥ 2 týdny. Po vysazení může indukce přetrvávat další 2–4 týdny (18). Jde o efekt závislý na dávce. Např. rifampicin splňuje definici silného induktoru (¯ koncentrace citlivého substrátu o ≥ 80 %, tzn. 5×) při dávce ≥ 450 mg/den. U PB tyto údaje nemáme k dispozici. Velkým rizikem je fakt, že interakce fenobarbitalu a potažmo jakékoli složky IPLP zůstávají nerozpoznány, protože interakční nástroje z pochopitelných důvodů neanalyzují automaticky interakce IPLP. Nelze než souhlasit s PharmDr. Suchopárem, předním expertem na lékové interakce, že nejzávažnější je taková léková interakce, o které netušíme. Klinický význam indukčního efektu může být vzhledem k dávce PB ve směsích, způsobu užívání těchto směsí a mnoha dalším proměnným variabilní. Přesto je toto riziko nepřijatelné, uvážíme-li, že je použití PB v těchto směsích vždy neúčelné a neracionální. Přehled závažných lékových interakcí PB je uveden v tabulce 3.

Fenobarbital a příprava IPLP v ČR

Na základě praktických zkušeností z našeho pracoviště (FN Ostrava) jsme oslovili kolegy z několika spřátelených nemocničních lékáren a sdružených laboratoří a požádali je, aby mám sdělili nejčastější magistraliter přípravy s obsahem PB a spotřebu suroviny za předchozích 12 měsíců. Byly to (kromě FN Ostrava) FN Olomouc, FN Brno, FN u sv. Anny v Brně, Fakultní Thomayerova nemocnice, FN Královské Vinohrady, FN Bulovka, Městská nemocnice Ostrava, Slezská nemocnice Opava, Nem. České Budějovice, Masarykova nem. Ústí nad Labem, Nemocnice Nový Jičín, Nemocnice Frýdek Místek, Galenika (lékárna Fagron – soustředěná příprava IPLP) a laboratoře e-laborator.cz (soustředěná příprava léčiv Dr. Max).

Přípravy s PB byly prakticky stejné na všech oslovených pracovištích. Jde o různé varianty kolitických prášků, protikřečových prášků, analgetické směsi a antimigrenózní směsi. Tyto jsou uvedeny v tabulce 4. Jak lze předpokládat, přípravy jsou obdobami v minulosti používaných HVLP nebo jde o receptury, které lze nalézt např. v historických receptářích (2). Jiné přípravy jsou dle oslovených pracovišť co do spotřeby PB zanedbatelné. Mnohá pracoviště přípravují kolitickou nebo i analgetickou směs předem do zásoby. Na druhou stranu např. FN Olomouc s doposud vysokou spotřebou PB tento na základě doporučení klinických farmaceutů vyřadila z příprav. Na jmenovaných lékárenských pracovištích bylo za předchozích 12 kalendářních měsíců na popisované přípravy spotřebováno přes 20 kg fenobarbitalu. Toto množství představuje např. více než milion tobolek s obsahem 20 mg fenobarbitalu. Zajímavý je i dílčí údaj ze sdružených e-laboratoří, které realizují veškeré IPLP přípravy řetězce Dr. Max. Zde bylo spotřebováno přes 13,5 kg fenobarbitalu. Z rozmístění pracovišť je zřejmé, že se použití PB neomezuje pouze na Moravskoslezský kraj, kde se nachází pracoviště autorů. I z tohoto malého vzorku pracovišť lze usuzovat, že přípravy jsou stále časté. Proto jsme dále oslovili společnosti Fagron a Dr. Kulich Pharma, největší dodavatele magistraliter surovin do českých lékáren, abychom zjistili celkové spotřeby PB v ČR. Tyto společnosti dodaly dohromady za předchozích 12 kalendářních měsíců do lékáren v ČR zhruba 74 kg fenobarbitalu. To teoreticky představuje cca 3,7 mil. tobolek s obsahem 20 mg fenobarbitalu či např. 370 000 balení dříve velmi oblíbeného Alnagonu. Námi oslovená pracoviště představují v objemu spotřeb asi 27 %. Více než 50 kg bylo tedy spotřebováno dalšími pracovišti.

Závěr

IPLP s fenobarbitalem jsou již desítky let překonané, nesou s sebou riziko mnohých nežádoucích účinků, vzniku fyzické závislosti, abúzu a potenciálně závažných lékových interakcí. Současná spotřeba PB v těchto přípravách je znepokojivou zprávou. Jeho používání může nejen zvyšovat náklady na konkomitantní léčbu, ale i vést k jejímu selhání. V případě onkologických léčiv metabolizovaných primárně CYP3A4 to může znamenat např. snížení celkového přežití. Lékové interakce jsou často předepisujícími lékaři přehlíženy z důvodu neznalosti složení a/nebo vlastností složek magistraliter směsí či nepoužívání interakčních nástrojů. V současnosti není žádný medicínský důvod k používání fenobarbitalu v těchto a podobných IPLP, a proto jsou všechna rizika s ním spojená jen těžko akceptovatelná. Z pohledu farmakologa a farmaceuta je zarážející, že jsou přípravy s PB (kromě čistě analgetických směsí) stále v plné výši hrazeny z VZP. Autoři doporučují kolegům farmaceutům a lékařům zasadit se o eliminaci fenobarbitalu z těchto příprav. Pojišťovny by přípravy s fenobarbitalem neměly hradit.