Deriváty kyseliny fenylkarbamové jako potenciální antituberkulotika

Souhrn

Bazické estery kyseliny fenylkarbamové byly studovány skupinami prof. Čižmárika a prof. Waissera jako potenciální antituberkulotika. Antimykobakteriální aktivita vzrůstala s lipofilitou. Nejúčinnější látky měly alkoxylovou skupinu v poloze p-fenylu. Některé se aktivitou blížily INH, i když jej překonávaly pouze při hodnocení vůči INH rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii. Karbamáty prof. Vinšové opublikované v minulém roce ukazují, že skupina látek může být dosud aktuální.

Klíčová slova:
antituberkulotika • karbamová kyselina • antimykobakteriální aktivita • tuberkulóza • multirezistentní mykobakterie

Úvod

Hledání nových skupin potenciálních antituberkulotik patří ke stěžejním úkolům soudobé farmaceutické chemie. V rozvojových zemích byla tuberkulóza vždy vážným problémem a vzniklé multirezistentní kmeny mykobakterií ohrožují průmyslově vyspělé části světa. Každý rok onemocní okolo 30 milionů lidí a asi 10 milionů z nich umírá. Úmrtí na mykobakteriální onemocnění je časté u nemocných AIDS. Deriváty fenylkarbamových kyselin jako potenciální antituberkulotika byly studovány na katedře anorganické a organické chemie Farmaceutické fakulty Karlovy Univerzity v Hradci Králové a na katedře farmaceutické chemie Farmaceutické fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě.

Přehledné sdělení ukazuje na výsledky společného snažení.

V jednom z našich přehledných referátů jsme uveřejnili přehled antimykobakteriálních derivátů karboxylových kyselin¹⁾. Mezi nadějné sloučeniny patřily deriváty karbamových kyselin. K vývoji nových látek bylo nutné analyzovat vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou.

Přehled studovaných sloučenin

Studované deriváty karbamových kyselin můžeme rozdělit:

1. pyrrolidinové ethylestery alkoxy substituovaných fenylkarbamových kyselin²⁾ (obr. 1).
2. bazické ethylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových³⁾ (obr. 2).
   Ve studovaných sloučeninách R¹ byly bazické struktury: dimethylamino, 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 1-morfolinyl, 1-perhydroazepinyl. R², R³ a R⁴ byly alkoxy deriváty, od methoxyskupiny po decyloxyskupinu , avšak pouze jedna skupina na fenylu.
3. piperidinylpropyl estery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin⁴⁾ (obr. 3).
Substituenty na fenylu byly podobné předchozí skupině látek.
4. hydrochloridy piperidinylalkylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin^{5, 6)} (obr. 4) – v práci ⁶⁾ byl poprvé použit termín lipofilita (obr. 5). Látky se podobají sloučeninám v předchozím případu. Na spojovacím řetězci se nachází rozvětvení. R¹ bývá methylová skupina nebo ethoxymethylová skupina.
5. kvarterní amoniové soli piperidino ethylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin⁷⁾ (obr. 6).
R¹ je benzyl nebo 1-propenyl. R² je butyl nebo heptyl.
6. 2-Hydroxy-3-(4-piperazin-1-yl)-propylfenylkarbamáty⁸⁾ (obr. 7).
7. dihydrochloridy 2-(4-alkylpiperazin-1-yl-ethyl estery kyseliny 2-heptyloxyfenylkarbamové¹⁰⁾ (obr. 8).
R je butyl, isopropyl, allyl, isobutyl, benzyl, hexyl nebo heptyl.
8. bazické estery kyseliny alkoxyfenylkarbamové s rozvětveným spojovacím řetězcem na α-uhlíku^11–14) (obr. 9).
R je alkoxylová skupina v poloze 2 nebo 3.
9. hydrochloridy 2-hydroxypropyl-3-(1-piperazin-4--yl-substituované fenyl)-p-alkoxyfenylkarbamáty¹⁵⁾ (obr. 10).
R¹ je methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo butoxy- skupina, R² je 4-fluor nebo 3-trifluormethyl.

Vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou

Pyrrolidinové ethylestery alkyl substituovaných fenylkarbámových kyselin²⁾

Ke studiu byla použita metoda Freeho a Wilsona v modifikaci podle Fujity a Bana¹⁶⁾. Aktivita byla hodnocena vůči 4 kmenům mykobakterií. Aktivita stoupala s délkou alkoxylového řetězce substituentu vázaném na fenylu fenylkarbamové kyseliny. Zdá se, že substituenty v poloze m- a p- významněji ovlivňují aktivity než substituenty vázané v poloze o-.

Bazické ethylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin³⁾

Antimykobakteriální aktivita byla hodnocena vůči 4 kmenům mykobakterií. Vůči předchozí práci byl počet hodnocených látek značně rozšířen. Substituenty v poloze m- a p- významněji zvyšují aktivitu než substituenty vázané v poloze o-. Vliv bazické části molekuly vzrůstá v pořadí morfolyl, pyrrolidinyl, dimethylamino skupina, piperidinyl, perhydroazepinyl.

Piperidinylpropyl estery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin⁴⁾

Záměna ethylesteru za propylestery se projevila zvýšením antimykobakteriální aktivity. Ostatní závěry byly podobné. Substituenty v poloze m- a p- významněji zvyšují aktivitu než substituenty vázané v poloze o-. Aktivita vzrůstá s délkou řetězce alkoxy skupiny, což lze vysvětlit růstem lipofility.

Hydrochloridy piperidinoylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin⁵⁾

Ve skupinách látek byly poprvé sledovány látky s větvením na spojovacím řetězci. V této skupině byly nalezeny některé vysoce účinné látky, které se již aktivitou blížily INH.

Hydrochloridy piperidino alkylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin⁶⁾

Poznatky byly podobné jako u bazických esterů. Do skupiny byly zařazeny i látky neobsahující alkoxyskupiny (2-fluro, 2-jod, 2-methyl, 2-propyl). Látky s touto substitucí se nevyrovnaly derivátům s alkoxy skupinou. U alkoxy derivátů lze říci, že antimykobakteriální aktivita vzrůstá s délkou alkylového řetězce.

Kvarterní amoniové soli piperidinovýchethylesterů alkoxasubstituovaných fenylkarbámových kyselin⁷⁾

S antibakteriální (včetně antimykobakteriální) a antifungální aktivitou kvarterních solí se v literatuře setkáváme často. Ve skupině studovaných látek centrem kvarterních solí byl např. u heptakaínu atom dusíku v piperidinové části molekuly. Zde byl jako substituent vázán butyl, heptyl, benzyl nebo isopropenyl. Substituentem v karbamové části molekuly byla 2-heptyoxy skupina. Nejúčinnější látkou byl derivát substituovaný heptylem, na karbamátové části 2-heptyloxy skupinou. Vůči M. tuberculosis měl minimální ihibiční koncentraci 4 μmol/l, což bylo jen osmkrát méně než INH. Byl aktivní i vůči INH rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii (obr. 11).

Antimykobakteriální látky proti potenciálně patogenním kmenům

2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propylfenylkarbamáty8)

Látky měly střední aktivitu. Byly však aktivní i vůči INH rezistentním kmenům.

2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propylfenylkarbamáty9)

Látky se podobají předchozím, avšak byly vypočítány korelační rovnice, ze kterých vyplývá, že antimykobakteriální aktivita vzrůstá s lipofilitou a substitucí v p-poloze fenylu.

Dihydrochloridy 2-(4-alkylpiperazin-1-yl-ethyl esterů kyseliny 2-heptyloxyfenylkarbámové¹⁰⁾

Látky měly střední aktivitu. Výrazný byl vliv lipofility.

Bazické estery kyseliny alkoxyfenylkarbamové s rozvětveným spojovacím řetězcem na α-uhlíku^11–14)

Ve studiích, které zahrnovaly tři rozsáhlé skupiny látek, bylo ukázáno, že nejvýznamnějším parametrem podílejícím se na antimykobakteriální aktivitě je lipofilita. Aktivita stoupá k určité její hodnotě a dále je již nevýrazný růst aktivity v závislosti na lipofilitě. Malík se spoluautory ukázal, že ve skupině hydrochloridů 2-hydroxypropyl-3-(1-piperazin-4-yl)-fenyl-p-alkoxyfenylkabamátů, je také nejdůležitějším parametrem lipofilita¹⁵⁾. Nicméně i zde docházelo ke zvýšení antimykobakteriální aktivity pouze do určité hodnoty lipofility. V souvislosti s předchozími úvahami se však zabýval i stanovením lipofility^{17, 18)}.

Závěr

Antimykobakteriální bazické estery fenylkarbamové kyseliny mají neustále význam při vývoji potenciálních antituberkulotik. Účinné budou lipofilní látky substituované alkoxylem v p-poloze fenylu fenylkarbamové kyseliny. Některé sloučeniny se aktivitou vůči M. tubeculosis blížily hodnotám INH (i když INH nepřekonávaly), avšak byly aktivní i vůči IHN rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii. Za největší úspěch lze považovat studii J. Vinšové a kol.¹⁹⁾, která karbamovou skupinou substituovala hydroxyl salicylanilidů. Jednalo se o vysoce účinné látky i vůči kmenům mykobakterií rezistentním vůči INH a působení dalších antituberkulotik. Karbamáty při vývoji antituberkulotik lze tedy považovat za nadějné sloučeniny (obr. 12).

Střet zájmů: žádný.

Došlo 26. září 2011 / Přijato 26. října 2011

prof. RNDr. Karel Waisser, DrSc. 

Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy

Heyrovského 1025, 500 05 Hradec Králové

e-mail: waisser@faf.cuni.cz