„Jednohubky“ z klinického výzkumu – 2024/7

Chytré antibiotikum zabíjí nebezpečné bakterie, ale šetří střevní mikrobiotu

Gramnegativní bakterie mají mnohonásobné obranné mechanismy bránící průniku antimikrobiálních látek do buňky. Proto neexistují téměř žádná antibiotika, která by na tyto bakterie, mezi něž řadíme například druhy Escherichia coli či Klebsiella pneumoniae, specificky cílila. Léčiva, jež jsou pro tyto patogeny toxická, obvykle zabíjí i bakterie střevní mikrobioty, čímž se otevírá cesta sekundárním infekcím potenciálně nebezpečnými druhy, jako jsou například Clostridioides difficile.

V časopisu Nature byla na konci května publikována studie z Illinoiské univerzity v Urbana Champaign. Výzkumníkům se podařilo připravit nové antibiotikum lolamicin cílící na lipoproteinový transportní systém (tzv. Lol systém) specifický pro gramnegativní bakterie. Střevní mikrobiom myší, jimž bylo léčivo při testování podáváno, zůstával zachován a chránil zvířata před sekundární klostridiovou infekcí.

Lolamicin vykazuje aktivitu proti více než 130 multirezistentním klinickým izolátům způsobujícím například pneumonie či septikémie. Cesta ke klinickému využití však bude ještě dlouhá – v posledních 10 letech bylo objeveno téměř 20 antibiotik proti gramnegativním patogenům, žádnému z nich se však dosud nepodařilo získat schválení regulační autority.

Zdroje:
1. Muñoz K. A., Ulrich R. J., Vasan A. K. et al. A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature 2024 May 29, doi: 10.1038/s41586-024-07502-0.
2. Schwaller F. ‘Smart’ antibiotic can kill deadly bacteria while sparing the microbiome. Nature News, 2024 May 29. Dostupné na: www.nature.com/articles/d41586-024-01566-8

ATB podávaná během chřipky mohou zvýšit riziko bakteriální superinfekce plic

Léčba širokospektrými antibiotiky (ATB) u myší infikovaných virem chřipky mění poměr eozinofilů a makrofágů v plicích a snižuje jejich obranyschopnost před sekundární bakteriální infekcí methicilin rezistentními kmeny Staphylococcus aureus (MRSA). U 3 kohort hospitalizovaných pacientů s chřipkou nebo na umělé plicní ventilaci potom autoři citované práce potvrdili pozitivní korelaci mezi užíváním ATB a počtem eozinofilů v periferní krvi i v plicích, systémovým zánětem a delší hospitalizací.

Sekundární bakteriální pneumonie je hlavní příčinou mortality v důsledku chřipky. Bez bakteriální superinfekce ale není antibiotická léčba indikovaná. Tato studie dokládá, že ATB podávaná během chřipky vedou ke zvýšení počtu eozinofilů a cestou vyplavení hlavního bazického proteinu eozinofilů (MBP-1) potlačují funkci makrofágů zajišťujících clearance MRSA. Tyto nepříznivé imunologické důsledky neindikované antibiotické léčby při chřipce nejen nesnižují, ale dokonce zvyšují riziko rozvoje bakteriální superinfekce.

Zdroj: Sanches Santos Rizzo Zuttion M., Parimon T., Bora S. A. et al. Antibiotic use during influenza infection augments lung eosinophils that impair immunity against secondary bacterial pneumonia. J Clin Invest 2024 Sep 10; 134 (21): e180986, doi: 10.1172/JCI180986.

Vysadit BB za ≥ 6 měsíců po IM je méně vhodné než pokračovat v jejich podávání

Jak ukázaly výsledky studie publikované v New England Journal of Medicine, u pacientů po infarktu myokardu (IM) není vysazení dlouhodobé léčby betablokátory (BB) spojené se srovnatelnými nebo lepšími výsledky z hlediska výskytu složeného parametru (zahrnujícího úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozkovou příhodu /CMP/ nebo hospitalizaci z kardiovaskulárních /KV/ příčin) než pokračování v této léčbě.

V citované studii bylo randomizováno 3698 pacientů po IM s dlouhodobou léčbou BB, kteří měli ejekční frakci levé komory (EF LK) ≥ 40 % a v posledních 6 měsících neprodělali KV příhodu, k vysazení BB nebo k pokračování v této léčbě. V průměru byly BB vysazeny za 2,9 roku po IM a medián délky následného sledování dosáhl 3 let. Primární sledovaný parametr byl zaznamenán u 23,8 % pacientů s vysazením BB a u 21,1 % pacientů s pokračující léčbou BB (poměr rizik [HR] 1,16; 95% CI 1,01–1,33; p = 0,44 pro noninferioritu). Vysazení BB také nezlepšilo kvalitu života pacientů.

Zdroj: Silvain J., Cayla G., Ferrari E. et al.; ABYSS Investigators of the ACTION Study Group. Beta-blocker interruption or continuation after myocardial infarction. N Engl J Med 2024 Oct 10; 391 (14): 1277−1286, doi: 10.1056/NEJMoa2404204.

Slibné první klinické zkoušky potenciální vakcíny proti „Parkinsonovi“

Peptidová imunoterapie označená jako UB-312 má za cíl navodit tvorbu protilátek proti alfa-synukleinu, přesněji proti jeho oligomerním a fibrilárním formám. Alfa-synuklein je rozpustný protein, který je hojně exprimován v mozku a v případě některých onemocnění, jako je Parkinsonova choroba (PD), tvoří oligomery a fibrily, jejichž agregáty dávají vzniknout Lewyho tělískům.

V nedávno publikované první studii u lidí byla vakcína UB-312 u 20 pacientů s PD dobře tolerovaná a schopná navodit tvorbu protilátek proti alfa-synukleinu detekovatelných v séru a likvoru. Na Mezinárodním kongresu o PD a poruchách hybnosti 2024 byly prezentovány výsledky studie fáze Ib v porovnání s placebem. UB-312 byla podána u 3 pacientů s PD s délkou trvání 1–­9 let v 6 dávkách během 48 týdnů. Protilátky proti alfa-synukleinu byly v séru i likvoru detekovatelné již 8 týdnů po 2. dávce a také po každé následující. Potřebné jsou však samozřejmě další výsledky hodnocení efektu protilátek v mozku.

Zdroj: Wendling P. Early promise for vaccine in Parkinson's and multiple system atrophy. Medscape, 2024 Oct 11.

(zza, este)