Nová zbraň v boji s multirezistentními bakteriemi?

Zákeřný acinetobakter

Zosurabalpin je velmi účinný proti Acinetobacter baumanii. Tato bakterie je vzhledem k narůstajícímu celosvětovému výskytu ve zdravotnických zařízeních klasifikována Světovou zdravotnickou organizací jako patogen první priority.

Smrtnost infekce A. baumanii je až 60 %. Běžně způsobuje onemocnění močových cest, respiračního traktu a krevního oběhu, potenciálně vedoucí k sepsi. V Evropě, na Blízkém Východě a v Africe je acinetobakter zodpovědný za přibližně 20 % nozokomiálních infekcí na jednotkách intenzivní péče.

Boj o buněčnou stěnu

A. baumanii patří mezi gramnegativní bakterie. Účinná antibiotika musí být schopna prostoupit jak buněčnou stěnou, tak plazmatickou membránou bakterie. Výjimku představují antibiotika betalaktamové řady, která přímo inhibují syntézu buněčné stěny.

Jedním z derivátů jsou i karbapenemy, tzv. antibiotika poslední záchrany, jež obsahují modifikaci bránící jejich štěpení betalaktamázou. Karbapenemy jsou často účinné i proti izolátům rezistentním vůči inhibitorům betalaktamázy, jako je kyselina klavulanová. Karbapenem-rezistentní A. baumanii (Crab) však produkují karbapenemázu, která je schopná karbapenemová antibiotika štěpit.

Zkusme to jinak

Nedávno se podařilo syntetizovat makrocyklické peptidy, které na buněčnou stěnu Crab bakterií cílí zcela novým způsobem. Crab vytváří lipopolysacharidy (LPS) pro vnější vrstvu buněčné stěny na své vnitřní membráně. Po dokončení biosyntézy musí být LPS extrahovány z vnitřní membrány a transportovány přes mezimembránový prostor na vnější povrch buňky. Transport zajišťuje enzymatický komplex LptB2FGC. A právě ten nové antibiotikum, nazvané zosurabalpin, blokuje. To způsobí hromadění lipopolysacharidových toxinů uvnitř bakteriální buňky, které ji nakonec zabije.

Léčivo s úzkým spektrem účinku

Transportér LptB2FGC je unikátní pro Crab, což s sebou nese výhody i nevýhody. Zosurabalpin vzhledem k svému mechanismu účinku funguje pouze proti Crab, což klade značné nároky na přesnou diagnostiku infekcí. Na druhou stranu má snížené možnosti vzniku rezistence, protože geny pro ni by se musely objevit pouze u bakterií A. baumanii a nehrozí riziko přenosu z jiného druhu.

Zosurabalpin je podle preklinických dat velmi účinný jak proti klinickým izolátům Crab, tak u myší infikovaných Crab s přítomností bakterií v krevním řečišti, u nichž léčba bránila rozvoji sepse.

Proběhlo také klinické hodnocení fáze I, jehož výsledky zatím nebyly plně publikovány. Podán byl celkem 64 zdravým dobrovolníkům obou pohlaví, a to intravenózně v dávce od 10 do 2000 mg. Oproti placebu nebyly pozorovány klinicky signifikantní změny laboratorních parametrů, vyšetření EKG ani životních funkcí. Nejčastější nežádoucí příhodou v souvislosti s podáním léčiva byly reakce na infuzi, jejichž intenzita se jevila jako závislá na dávce. Reakce se vyskytly u 9 účastníků a byly plně reverzibilní a povětšinou mírné. Také farmakokinetický profil léčiva se jevil příznivě.

Naděje pro pacienty

V rámci další studie fáze I bylo antibiotikum v dávce 600 mg i. v. podáno 27 kriticky nemocným pacientům s těžkými infekcemi způsobenými acinetobaktery. Bezpečnostní profil se i u těchto účastníků jevil příznivě, farmakokinetika se však od zdravých dobrovolníků odlišovala, a je tedy třeba ji lépe charakterizovat, aby bylo možné v dalších studiích zvolit optimální dávkování pro dosažení adekvátní expozice léčivu.

Jen málo antibiotik to nakonec dotáhne ze zkumavky až k pacientům. Zosurabalpin je teprve na začátku klinického vývoje, jeho objev však poskytuje naději na nový cíl léčby infekcí invazivními acinetobaktery.

(este)

Zdroje:
1. Cox J. New antibiotic zosurabalpin shows promise against drug-resistant bacteria – an expert explains how it works. The Conversation 2024 Jan 05. Dostupné na: https://theconversation.com/new-antibiotic-zosurabalpin-shows-promise-against-drug-resistant-bacteria-an-expert-explains-how-it-works-220564
2. Ayobami O., Willrich N., Harder T. et al. The incidence and prevalence of hospital-acquired (carbapenem-resistant) Acinetobacter baumannii in Europe, Eastern Mediterranean and Africa: a systematic review and meta-analysis. Emerg Microbes Infect 2019; 8 (1): 1747–1759, doi: 10.1080/22221751.2019.1698273.
3. Pahil K. S., Gilman M. S. A., Baidin V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature 2024 Jan; 62 5(7995): 572–577, doi: 10.1038/s41586-023-06799-7.
4. Zampaloni C., Mattei P., Bleicher K. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature 2024 Jan; 625 (7995): 566–571, doi: 10.1038/s41586-023-06873-0.
5. Guenther A., Millar L., Messer A. et al. 2126. Safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) in healthy participants following single dose administration of zosurabalpin, a novel pathogen-specific antibiotic for the treatment of serious Acinetobacter infections. Open Forum Infect Dis 2023; 10 (2): ofad500.1749, doi: 10.1093/ofid/ofad500.1749.
6. Cottreel E., Francois B., Khan A. et al. Pharmacokinetics and safety in ICU patients and healthy participants following single dose administration of zosurabalpin (RG6006), a novel pathogen-specific antibiotic for the treatment of serious Acinetobacter infections [poster]. ESCMID 2024, Barcelona, 2024 Apr 27–30.