Endokanabinoidní systém jako důležitý hráč u poruch autistického spektra

Poruchy autistického spektra

Poruchy autistického spektra (ASD) jsou skupinou vývojových poruch charakterizovanou mimo jiné přetrvávajícími potížemi se sociálními interakcemi nebo repetitivními vzorci chování. Příznaky se zpravidla objevují již v raném dětství.

Prevalence ASD dosahuje přibližně 1 %, poruchy intelektu jsou vyjádřeny asi u 45 % lidí s ASD. U některých autistů je příčinou poruchy vývoje chromosomová vada (syndrom fragilního X, Downův syndrom), většinou se však etiologii objasnit nepodaří. V současné době také neexistuje specifická léčba.

ASD a dysfunkce imunitního systému

Významným hráčem v patogenezi poruch autistického spektra je pravděpodobně zánět. Dle četných studií byly u osob s ASD prokázány abnormality imunitního systému (například zvýšené množství prozánětlivých cytokinů, snížené množství lymfocytů nebo abnormální hladiny sérových imunoglobulinů).

Bylo popsáno poškození neuronů způsobené autoimunitním zánětem nervového systému. V jiné studii byla pozorována korelace mezi množstvím antineuronových protilátek a závažností autismu. Také se ukázalo, že signální molekuly imunitního systému ovlivňují funkce a vývoj synapsí v mozku, což může mít vliv i na rozvoj ASD.

Endokanabinoidní systém v patogenezi ASD

Klíčovou roli endokanabinoidního systému (EKS) v patofyziologii poruch autistického spektra zdůrazňuje hned několik prestižních studií. EKS je důležitým regulátorem metabolických a buněčných procesů participujících na patofyziologii ASD, ať už se jedná o příjem potravy, energetický metabolismus nebo imunitní systém. A u pacientů s ASD byly právě změny v endokanabinoidním systému opakovaně prokázány. Kromě ASD má potom EKS svou roli například také u úzkosti, deprese, bipolární poruchy či schizofrenie.  

EKS je komplexní buněčný signalizační systém poprvé popsaný v roce 1992. Skládá se ze samotných endokanabinoidů, jejich receptorů a enzymů zajišťujících produkci a degradaci. Rozlišují se 2 hlavní typy kanabinoidních receptorů: CB₁ a CB₂. Oba jsou spřažené s proteinem G. Spolu s receptory byly popsány i jejich přirozené ligandy, tedy endokanabinoidy.

Prvním objeveným endokanabinoidem byl anandamid neboli N-arachidonoyl-ethanolamin (AEA). AEA je endogenní kanabinoidní ligand (endokanabinoidní neurotransmiter) vážící se na kanabinoidní receptory. Nalézá se v některých zvířecích a lidských orgánech, především v mozku. Izolovali jej a jeho strukturu určili český analytický chemik Lumír Ondřej Hanuš a americký molekulární farmakolog William Anthony Devane v laboratoři Raphaela Mechoulama na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě v roce 1992.

Receptory CB₁ jsou exprimovány v mozečku, hippokampu a bazálních gangliích – oblastech, jejichž dysfunkce je spojena s autismem. Byly také nalezeny v gastrointestinálním traktu, kardiovaskulárním systému, svalech a adipocytech. Role receptoru CB₁ v patofyziologii autismu byla prokázána na myším modelu (autismus vyvolaný prenatální expozicí kyselině valproové). U myší s projevy autismu byla pozměněná fosforylace receptoru CB₁ spojená se změněným metabolismem AEA. Po podávání inhibitorů hydrolýzy AEA krysám s autismem došlo k úpravě sociálního a behaviorálního deficitu.

Receptor CB₂ je ve vysoké míře exprimován například v B lymfocytech. Obecně je lokalizován zejména v tkáních a buňkách imunitního systému, kde má roli modulátoru, je zodpovědný za migraci zánětlivých buněk do místa zánětu. In vitro byla u autismu prokázána dysregulace receptorů CB₂ v mononukleárech, což naznačuje zapojení EKS do patofyziologie poruch imunitního systému u ASD. Modulace endokanabinoidního systému se ukázala být účinnou léčebnou metodou u in vivo i u in vitro modelů.

Budoucnost léčby poruch autistického spektra?

V současné době neexistuje specifická terapie ASD. Farmakologické modulace endokanabinoidního systému by však mohly představovat nový zajímavý cíl terapie autismu. Slibně se jeví zejména možnost modulace receptoru CB₂.

(dos)

Zdroje:
1. Brigida A. L., Schultz S., Cascone M. et al. Endocannabinod signal dysregulation in autism spectrum disorders: a correlation link between inflammatory state and neuro-immune alterations. Int J Mol Sci 2017; 18 (7), doi: 10.3390/ijms18071425.
2. Servadio M., Melancia F., Manduca A. et al. Targeting anandamide metabolism rescues core and associated autistic-like symptoms in rats prenatally exposed to valproic acid. Transl Psychiatry 2016; 6 (9): e902, doi: 10.1038/tp.2016.182.